多重自身免疫综合征一例

鲁茜雅 高芸璐 易雪梅 丁杨峰

临床资料患者，男，67岁。因全身皮疹伴痒1周余，于2016年11月17日入院。患者2016年11月10日无明显诱因胸前出现淡红色斑，随后其上出现数枚水疱、大疱、血疱，疱壁不易破裂伴有轻度瘙痒，逐渐累及双侧腋下、大腿内侧、臀部、双小腿。11月13日口腔黏膜出现溃疡，门诊拟“大疱性类天疱疮”收治院。患者既往有银屑病病史15年，白癜风病史5年余，关节病型银屑病3年，否认高血压、糖尿病病史，否认家族疾病病史，否认外伤及其他疾病史。

体格检查：系统查体未见异常。皮肤科检查：全身可见散在红斑、暗红斑，其上可见大小不一的水疱、大疱、血疱，以双侧腋下、大腿内侧、臀部及双小腿为主，疱壁紧张，尼氏征(-)，部分表面可见浅表糜烂面及血痂。上腭、右侧颊黏膜、下唇可见直径0.5～2 cm大的溃疡面，部分可见黄色脓性分泌物。颜面部、躯干、四肢可见大小不一的色素脱失斑,双手末端指关节可见畸形(图1a～1d)。

辅助检查：血尿常规及血生化、自免全套无异常，白蛋白27.6 g/L、血沉37.00 mm/h。甲状腺功能检测：甲状腺球蛋白抗体 165.60 IU/mL,抗甲状腺过氧化物酶抗体152.90 IU/mL，余未见异常。甲状腺超声：甲状腺回声欠均匀，局部回声减低，呈条索样改变，提示弥漫性改变。关节超声：关节可见滑膜炎，腱鞘炎，骨侵蚀及关节变形，综合考虑银屑病关节炎可能。组织病理：表皮下疱，疱内容浆液及炎症细胞，疱底真皮浅层血管周围炎细胞浸润，可见较多嗜酸粒细胞。免疫荧光结果：直接免疫荧光可见IgG(+)、C3(+)沿基底膜带线状沉积(见图2)，IgM(-)、IgA(-)。桥粒芯蛋白1抗体4.7 U/mL、桥粒芯蛋白3抗体1.0 U/mL，BP180抗体87.3 U/mL，BP230抗体98.8 U/mL。

1a:唇部可见溃疡；1b：胸部可见片状色素脱失斑及散在的红斑、丘疹、鳞屑性皮损，部分融合成片；1c：双下肢溃疡；1d：双手近端指间关节肿大、畸形

图1患者临床表现

2a：表皮下疱，疱内浆液及炎症细胞，疱底真皮浅层血管周围炎细胞浸润，可见较多嗜酸粒细胞(HE,×200)；2b、2c：IgG(+)和C3(+)，沿基底膜带状沉积(DIF，×40)

图2患者水疱皮损组织病理表现

诊断及治疗经过：诊断为多重自身免疫综合征：银屑病、白癜风、大疱性类天疱疮并发自身免疫性甲状腺疾病。诊断明确后，甲泼尼龙早8点静脉滴注40 mg、下午4点静脉滴注40 mg，白芍总苷胶囊 0.6g日3次 口服，静脉滴注白蛋白12.5 g，连续5天，同时予护胃、补钾、补钙等辅助治疗。患者经上述治疗6天后仍有每天30余处新发的水疱，给予人免疫球蛋白400 mg/kg·d 静脉滴注，连续5 d。结束后患者仍有瘙痒，每日有5～10处新发水疱，于2016年12月5日、12月12日加用环磷酰胺600 mg静滴。结束后病情平稳，无新发水疱，12月13日予以甲泼尼龙片维持在80 mg/d出院，出院10个月后随访，患者12月20日甲泼尼龙片减为60 mg/d,2017年1月5日甲泼尼龙片减为40 mg/d，1月19日甲泼尼龙片减为32 mg/d，2月18日甲泼尼龙片减为24 mg/d，4月16日甲泼尼龙片减为20 mg/d，7月20日甲泼尼龙片减为16 mg/d，10月12日甲泼尼龙减为12 mg/d，随访期间无复发，目前仍在随访中。

讨论多重自身免疫综合征(Multiple autoimmune syndrome, MAS)是指在同一患者至少同时出现 3 种自身免疫性疾病。多重自身免疫综合征大致分为 3 组：MAS1型：天疱疮、自身免疫性甲状腺疾病、重症肌无力、巨细胞心肌炎、多发性肌炎等；MAS2型：SLE、大疱性类天疱疮、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、斑秃、干燥综合征、硬皮病和自身免疫性甲状腺疾病等；MAS3型：自身免疫性甲状腺病、干燥综合征、恶性贫血、特发性血小板减少性紫癜、胰岛素依赖型糖尿病、白癜风、自身免疫性溶血性贫血、SLE、疱疹样皮炎[1,2]。目前MAS的发病机制尚不清楚[3]。MAS的形成可能与遗传和环境因素有关[4,5]。一些特定的单克隆或多克隆自身抗体可能引起多器官免疫反应从而发生MAS[6]。既往报告MAS中最常见的皮肤疾病是白癜风、斑秃、天疱疮、大疱性类天疱疮和银屑病。Tirado-Sanchez等报道1例76岁患者，患有银屑病、白癜风和大疱性类天疱疮[7]。Khaled等报道1例55岁女患者，患有天疱疮、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少症和自身免疫性肝炎等11种自身免疫性疾病[8]。该例患者既往有白癜风、关节病型银屑病病史，因类天疱疮入院，完善实验室查出伴发自身免疫性甲状腺疾病。

本例患者根据典型的皮损表现，4个诊断确定无疑，故诊断为多重自身免疫综合征。治疗方面，以类天疱疮为主。尽管开始使用糖皮质激素剂量已足够，但疗效欠佳，予以患者免疫抑制剂环磷酰胺及丙种球蛋白后获得较好的疗效。免疫抑制剂的使用一是为了减少糖皮质激素的用量，二是减少其不良反应。联合治疗后使疾病获得完全缓解后，可逐步减少糖皮质激素的用量，以免病情复发。该患者对皮质类固醇不耐受或治疗抵抗，故加用大剂量静脉滴注丙种球蛋白阻止自身抗体结合于基底膜。该患者糖皮质激素联合环磷酰胺及丙种球蛋白治疗两周后水疱明显消退，后期甲泼尼龙减量顺利，但其远期疗效及今后是否引起银屑病的加重有待进一步观察。