贫血影响川崎病患儿治疗的临床研究及机理探讨*

范秀玖,赵正秋,黄月娇,陈虹余,肖 毅

(广州医科大学附属深圳沙井人民医院儿科,广东 深圳 518104)

川崎病(Kawasaki disease,KD)又名皮肤黏膜淋巴结综合征，易患人群为5岁以下的儿童及婴幼儿，是造成小儿获得性心脏病的最常见病因。据日本完整流行病学研究表明，日本每年有5 000～6 000例新发病例，发病率高达120～150/10万并呈现出逐年上升趋势。此种自限性、急性全身性血管炎疾病临床表现有持续性发热、双眼球结膜弥漫性充血、嘴唇皲裂、口腔黏膜充血、手指足趾肿胀并伴有指尖脱屑、淋巴结非化脓性肿大、身体多形性充血性红斑等[1]。川崎病还伴有出多种严重的并发症，如：贫血、肝功能异常、心肌酶异常、低钠血症、冠状动脉扩张、冠状动脉瘤等都较为常见，其中贫血发生率更是高达72.3 %[2]。故本研究对120例分别存在贫血和不贫血现象、年龄在1～4岁的典型川崎病患儿进行临床研究，检测其发病第6、第16 d体内MIF、IL-6、TNF-α三项指标水平，以探讨贫血对川崎病的影响及其相关发病机制。其临床研究及结果分析报告如下。

1 对象与方法

1.1对象 本研究选取120名于2016年1月至2017年12月在我院进行住院治疗年龄在1～4岁的典型川崎病患儿为研究对象，其临床表现为：(1)持续发热5 d以上，使用抗生素治疗无效；(2)出现口腔黏膜炎症状；(3)双眼球结膜弥漫性充血，未见脓性分泌物；(4)手足硬性肿胀并伴有指尖脱屑；(5)颈部出现非化脓性淋巴结肿大，直径为1.5 cm左右[3]。其中60例典型川崎病并伴有贫血的患儿作为观察组，另60例无贫血现象的典型川崎病患儿为对照组。两组患儿的临床资料除贫血现象外其他经比较差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1典型川崎病诊断 典型川崎病诊断指标：(1)C-反应蛋白(CRP)≥30 mg/L;(2)红细胞沉降率(ESR)≥30 mm/h；(3)外周血白细胞≥15×109/L；(4)尿白细胞≥10个/HP；(5)血小板(PLT)>450×109/L;(6)血浆白蛋白(ALB)≤30 g/L；(7)丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高[3-4]。

1.2.2贫血诊断 贫血定义为单位容积外周血中携氧分子血红蛋白(hemoglobin，Hb)含量或红细胞压积(hematocrit，HCT)，亦或红细胞计数低于正常参考值下限。利用Hb水平作为诊断指标以反映贫血状态具有简单快速、准确合理的优点。WHO规定儿童贫血诊断标准为：6个月至5岁Hb<110 g/L；5～12岁Hb<115 g/L；12～15岁Hb<120 g/L[5]。

1.2.3标本制作 于发病第12 d采集两组患儿静脉血5 mL，收集血清，-70 ℃保存以待检测分析。

1.2.4细胞因子检测 采用酶联免疫吸附试验分别于第6 d、16 d检测两组患儿血清标本中的MIF、IL-6、TNF-α三项细胞因子水平，按ELISA试剂盒说明书进行规范操作并做好详细记录。

2 结果

2.1第6 d观察组与对照组的各细胞因子水平情况 观察组与对照组患儿于发病第6 d检测的MIF、IL-6、TNF-α三项细胞因子水平差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组患儿三项细胞因子数值均大于对照组。见表1。

表1 第6 d观察组与对照组的各细胞因子水平情况

2.2第16 d观察组与对照组的各细胞因子水平情况 观察组与对照组患儿于发病第16 d检测的MIF、IL-6、TNF-α三项细胞因子水平差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组患儿三项细胞因子数值均大于对照组。见表2。

表2 第16 d观察组与对照组的各细胞因子水平情况

3 讨论

MIF是一种具有多效炎性介质功能的细胞因子，具有氧化还原酶、变位酶两大活性；其产生释放受多种因素调节，如低氧、细胞代谢物、其他炎性因子等；其与动脉粥样硬化、风湿性关节炎、癌症、代谢性疾病等密切相关。IL-6作用于多种细胞，具有激活调节免疫细胞、促进血细胞生长发育、介导T细胞及B细胞活化等功能，参与机体多种重要的病理与生理过程。TNF-α既具有抑制成骨细胞和刺激破骨细胞能力，当其具有高水平时会造成血管内皮细胞损伤、严重破坏血管屏障作用、诱导单核细胞趋化因子蛋白-1的表达、诱导活化的单核细胞及血小板聚集在受损血管表面，并经内皮间隙向血管壁组织扩散，从而造成更为严重的血管炎变、免疫损伤反应[6]。

本研究中，川崎病患儿血清中MIF、IL-6、TNF-α三项细胞因子水平明显较高；发病第6 d所检测的三项细胞因子水平又明显高于发病第16 d所测结果；更为重要的是，观察组与对照组在第6 d、第16 d所测得的三项细胞因子水平差异有统计学意义，且患有贫血的典型性川崎病患儿各项水平明显高于未患贫血的典型性川崎病患儿。经复习并分析此120例患儿后期相关的临床资料还发现贫血患儿冠状动脉扩张的发生率为40.8 %，非贫血患儿冠状动脉扩张的发生率是22.1 %。故贫血为川崎病患儿中常见症状已对川崎病患儿的治疗产生不良影响，其应得到广泛重视，在治疗川崎病的同时应及时有效地对其进行协同治疗。

川崎病具有基因易感性，其发病率呈现逐年上升趋势，目前已成为导致婴幼儿获得性心脏病最为常见的因素，并有可能导致成年人缺铁性心脏病[1]。对其发病机制的研究尚未完全透彻，结合相关文献报道与临床研究现将从感染、免疫两方面出发进行分析。

川崎病具有急性、自限性发作的特点，并易发于5岁以下儿童，多发于春夏时节且更趋向于人口密集区；由此说明川崎病具有感染因素的流行病学证据。

采用临床病例对照研究在川崎病患儿的大便标本中检出5种链球菌及2种葡萄球菌，如链球菌致热外毒素、金黄色葡萄球菌等；由此说明其存在细菌感染。在研究川崎病患儿的心肌和冠状动脉时检出具有EB病毒，在呼吸道分泌物中检出人类冠状病毒，在血清中检出登革热病毒；由此说明其存在病毒感染[1，7]。

多数学者认为川崎病可能是由微生物侵入易感者体内，从而使得多种T细胞与B细胞激活而参与免疫反应，从而造成体内各种细胞因子出现级联放大效应，最终出现严重的血管炎症及器官损伤等。中毒性休克综合征毒素、金黄色葡萄球菌肠毒素A-C等作为抗原选择性识别T淋巴细胞抗原受体特定位置、激活T淋巴细胞、激活T淋巴细胞与B淋巴细胞的结合，使得T淋巴细胞无限增殖，造成T淋巴细胞功能紊乱。同时外周异常活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞等会释放多种、大量的炎性介质与细胞因子，如：内皮素、超氧自由基、一氧化氮、MIF、IL-6、TNF-α等[8]。其进一步造成血管内皮细胞损伤、血管屏障破坏、血管壁重构、血管损伤、机体免疫损伤等。

本研究重点讨论了贫血对川崎病患儿治疗的影响，其过程中尚存在一点不足之处：对于典型性川崎病临床表现的确诊存在一些主观性和经验性，会对结果产生一定的偏倚，将在今后的研究中进行改进。对于出现贫血现象的川崎病患儿的精准治疗也将是今后研究的方向。