原发性系统性淀粉样变病累及全身多系统一例

张 泉 赵 逵 朱 蓉

1 临床资料患者男，38岁，因“乏力、纳差、体重下降半年，加重并伴双下肢水肿2个月”于2018年2月12日入院。入院前半年，患者无明显诱因下出现乏力、纳差，口干、口苦，未予重视；半年来，体重下降20 kg。入院前2个月，患者出现双下肢轻度水肿，伴咳嗽、咳痰(黄色黏液痰)。于外院行胸部CT检查示双下肺肺炎、心包积液，N端前脑钠肽(NTpro-BNP)水平(2 193 ng/L)明显升高(正常参考值<125 ng/L)，经对症处理后无明显好转。入院前10 d患者出现腹泻，为黄色水样便，4～5 次/d。入院体格检查：体温36.7 ℃，脉搏93 次/min，呼吸频率20 次/min，血压76/52 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卧位血压96/64 mmHg；舌大，神志清楚，全身皮肤、黏膜无瘀点和出血点，全身体表淋巴结未触及肿大，心、肺功能均无异常；腹膨隆，全腹部压痛，无反跳痛和肌紧张，肝脏肋下4横指、质中等、叩痛(+)，脾未触及，移动性浊音(+)；双下肢中度凹陷性水肿。2018年2月13和14日行实验室检查：肝功能指标，碱性磷酸酶(ALP，189～231 U/L，正常参考值45～25 U/L)、丙氨酸转氨酶(ALT，18～157 U/L，正常参考值9～50 U/L)、天冬氨酸转氨酶(AST，16～114 U/L，正常参考值15～40 U/L)、总胆红素(TBIL，21.1～37.2 μmol/L，正常参考值5～21 μmol/L)和直接胆红素(DBIL，16.3～25.4 μmol/L，正常参考值0～3.4 μmol/L)水平均进行性升高；肾功能指标，尿素(34.11～36.87 mmol/L，正常参考值2.8～7.2 mmol/L)、肌酐(257～282 μmol/L，正常参考值41～109 μmol/L)和尿酸(435～576 μmol/L，正常参考值208～428 μmol/L)水平均进行性升高；NTpro-BNP水平明显升高(>35 000 ng/L)；心肌梗死两项指标，肌红蛋白(417.0～435.3 U/L，正常参考值28～72 U/L)和超敏肌钙蛋白T(480.0～507.2 ng/L，正常参考值<14 ng/L)水平均进行性升高；甲状腺功能指标，三碘甲状腺原氨酸(T3，1.0 pmol/L，正常参考值2.77～6.30 pmol/L)和游离T3(0.59 nmol/L，正常参考值1.02～2.96 nmol/L)水平均低于正常参考值；免疫球蛋白(Ig)定量指标，IgG(5.79 g/L，正常参考值8～16 g/L)、IgE 90.80 U/mL(正常参考值<60 U/mL)、补体C3(0.42 g/L，正常参考值0.8～1.6 g/L)水平均不在正常范围内；血常规、尿常规、粪便常规、粪便细菌培养+药物敏感试验、血糖、凝血功能指标、血和电解质(钾、钠)、心肌酶(乳酸脱氢酶、肌酸激酶及其同工酶、α-羟丁酸脱氢酶)、红细胞沉降率、抗环瓜氨酸抗肽体、抗核抗体谱、类风湿因子、抗链球菌溶血素O、血清皮质醇水平均在正常范围内。骨髓细胞学检查未见明显异常。心电图检查示，Ⅰ 度房室传导阻滞，肢导联低电压。胸部CT检查示，双肺轻度间质性病变，双肺肺炎。腹部CT平扫+增强检查示，肝脏密度稍低并不均匀强化，腹腔大量积液(图1)。患者病程中诉左颈部疼痛，行甲状腺多普勒超声检查示，甲状腺左叶不均质回声结节，甲状腺影像报告和数据系统(TI-RADS)4b级(图2A)；心脏多普勒超声检查示，左心房增大，右心房饱满，左心室壁增厚，心包少量积液，左心室射血分数为0.48(图2B)；腹部多普勒超声检查示，肝脏增大，内见不均匀强化，双侧胸腹腔积液(图2C)。胃镜检查结果提示胃淀粉样变(图3)。患者住院期间诉口干、口苦明显，腹泻、腹痛进行性加重，肝功能指标呈进行性升高，结合患者的病史和症状，不能明确病因，经患者和家属知情同意后行舌、胃、肝脏病理组织学检查。结果显示，舌组织和胃窦内均见慢性炎性细胞，淀粉样物沉积；肝血窦扩张，内见大量粉红色样物质沉积(图4)。

A 全腹部平扫示腹腔大量积液 B 全腹部增强示肝脏密度稍低并不均匀强化，腹腔大量积液图1 全腹部CT平扫+增强检查图像

患者以乏力、纳差等为首发症状，逐渐出现双下肢水肿，病情进行性加重，综合以上实验室检查和影像学检查结果提示，患者舌、甲状腺、双肺、胃、肝脏、心脏、肾脏等脏器均受累，结合胃镜检查结果，以及舌、胃、肝脏的病理组织学检查结果，考虑诊断为“原发性系统性淀粉样变病(primary systemic amyloidosis，PSA)Ⅲ期”。确诊后，患者放弃治疗。

A 甲状腺多普勒超声检查示甲状腺左叶不均质回声结节 B 心脏多普勒超声检查示左心房增大、右心房饱满、左心室壁增厚 C 腹部多普勒超声检查示肝脏增大，内见不均匀强化图2 多普勒超声检查图像

图3 胃镜检查结果提示胃淀粉样变

A 舌组织内见慢性炎性细胞，真皮内淀粉样物沉积(刚果红染色，×100) B 胃窦组织内见慢性炎性细胞浸润和部分淀粉样物沉积(H-E染色，×100) C 肝血窦扩张，内见大量粉红色样物质沉积(刚果红染色，×100)图4 病理组织学检查图片

2 讨 论淀粉样变是指异常前体蛋白错误折叠，形成不稳定的自动聚集体，导致在主要的β折叠片结构中形成淀粉样蛋白原纤维。这些蛋白原纤维沉积在不同组织、器官，逐渐影响器官的结构和功能[1]，并有相应的临床表现。PSA主要包括3种类型：由可溶性免疫球蛋白λ或κ游离轻链(FLC)沉积为不溶性淀粉样蛋白原纤维的淀粉样轻链蛋白(AL)型，此型最常见；由血清淀粉样蛋白A蛋白(AA)沉积引起的AA型；由转甲状腺素蛋白(TTR)沉积引起的ATTR型[2]。

PSA的临床表现丰富多样，特征性表现较少在病程前期表现出来，常常以一些非特异性症状伪装成常见病，导致其诊断通常延迟。根据2016年的专家共识[3]，当淀粉样物质累及肾脏时，主要沉积于肾小球，出现蛋白尿、肾功能不全表现。本例患者有血清尿素、尿酸、肌酐水平呈进行性升高等的肾功能不全表现，提示肾脏受累。当PSA累及心脏时[4]，淀粉样蛋白原纤维浸润，导致心室壁增厚和舒张功能障碍，原纤维浸润的局部效应导致肌细胞功能障碍和细胞凋亡，从而引发心肌功能障碍。此外，循环中的淀粉样物可引起心肌细胞萎缩，对心脏产生毒性作用，当心电图表现为肢导联低电压时，高度提示心脏淀粉样变特别是AL型淀粉样变[5]。目前临床上将NT-proBNP水平的N-末端片段作为确定心血管风险和疾病分析验证生物标志物的金标准，可预测心脏反应并改善临床结果[6]。NT-proBNP作为生物标志物的可靠性原因：一是来源于连接淀粉样蛋白形成的前体蛋白质和系统性免疫球蛋白轻链(LC)的直接细胞内途径，以及已知促进脑钠肽(BNP)表达激酶的诱导[7]；二是来源于心脏LC信号下游病理过程(即丝裂原活化蛋白激酶活化)对NT-proBNP水平的直接调节，使得NT-proBNP成为淀粉样心脏病的明确标志[8]。本例患者双下肢水肿，心电图检查结果示肢导联低电压、Ⅰ度房室传导阻滞，心脏超声检查示左心室射血分数为0.48，且NTpro-BNP水平居高不下，血清超敏肌钙蛋白T水平呈进行性升高，提示心脏受累。PSA患者肝脏受累通常是偶然发现的，患者可能偶有肝区轻微疼痛，血清学检查可发现ALP水平升高，影像学检查可发现肝大，在疾病末期，可出现胆红素水平升高和肝功能衰竭。本例患者的ALP、ALT、AST、TBIL、DBIL水平均呈进行性升高，肝区叩痛(+)，腹部超声和全腹部CT平扫+增强检查发现肝脏增大，提示肝脏受累。消化道淀粉样变可伴有恶心、腹痛、腹泻、便秘和体重减轻，经内镜下活组织病理学检查可诊断。本例患者有乏力、纳差、体重减轻表现和腹部压痛体征，且胃镜检查结果不能除外胃淀粉样变，推测胃受累。PSA累及自主神经时，可出现体位性低血压。该患者入院时血压76/52 mmHg，卧位血压96/64 mmHg，符合此标准。当PSA累及软组织，如舌受累时可出现巨舌、构音异常表现，本例患者有舌大表现。PSA累及肺部时，双肺的表现主要取决于沉积物的扩散和定位，常表现为间质性淀粉样浸润[9]。本例患者有咳嗽、咳痰的临床表现，且胸部CT检查提示双肺轻度间质性病变，双肺肺炎，证明双肺受累。当淀粉样物质沉积在甲状腺时，引起临床可见的甲状腺肿大较为罕见，通常患者的甲状腺功能不受影响[10]。本例患者在病程中出现左颈部疼痛，但体格检查时并未触及甲状腺肿大，实验室检查示甲状腺功能异常，结合甲状腺超声检查提示甲状腺受累，但不能除外是否合并其他甲状腺疾病。本例患者舌、胃窦、肝脏病理学检查均发现淀粉样变物沉积，刚果红染色(+)，而骨髓细胞学检查未见明显异常，故除外多发性骨髓瘤等疾病。因此，综合以上临床表现、辅助检查和病理学检查结果，本例患者已有肾脏、心脏、肝脏、胃、双肺、甲状腺、舌和自主神经等多系统和多器官病变，故诊断为PSA。其中，NTpro-BNP≥1 800 ng/L、肌钙蛋白T≥25 ng/L和血清游离轻链差值≥180 mg/L是梅奥2012分期[11]的3个危险因素，根据这3个危险因素对PSA进行分期：无危险因素为Ⅰ期，有1个危险因素为Ⅱ期，有2个危险因素为Ⅲ期，有3个危险因素为Ⅳ期。根据此分期，本例患者具有NTpro-BNP(>35 000 ng/L)和超敏肌钙蛋白T(480.0～507.2 ng/L)2个危险因素，故最终诊断为PSA Ⅲ期。

PSA是一种罕见的进行性导致多器官不可逆损害的致命性疾病，其诊断基于含有淀粉样蛋白标本的病理学检查，以及刚果红染色后在偏振光下检测到特征性的绿色-黄色-橙色双折射。经过以下程序可验证90%的PSA患者：采用免疫固定电泳和无血清轻链试验鉴定轻链，采用骨髓细胞学检查排除多发性骨髓瘤和刚果红染色的骨髓或皮下脂肪[12]。根据2016年共识[3]，对于怀疑器官受累的PSA患者，行病理学检查有较高的检出率，除此之外，还可选择骨髓和舌组织的活组织病理学检查，但应注意即使多个微创部位病理学检查结果呈阴性亦不能排除此病。

在治疗方面，由于PSA的复杂性是由克隆性浆细胞病症和多个重要器官功能障碍共存造成的，如果不及时诊断并迅速进行抗浆细胞或B细胞治疗，PSA临床病程会迅速恶化。PSA的治疗目的是尽可能快地消除原纤维前体蛋白，同时使治疗相关病死率降至最低，并采取支持性措施保持器官功能[13]。对于低风险(15%～20%)者，外周血自体干细胞移植(ASCT)是一线治疗方案[14]，可快速并深度抑制淀粉样蛋白轻链的产生，且ASCT后完全缓解(CR)并达5年生存期(OS)的患者比例高达86%；若ASCT后未达到CR，患者可接受硼替佐米辅助治疗，可将CR率提高到近60%，且可提高反应率和反应质量。对于中风险(65%)者，目前可采用基于烷化剂(美法仑、环磷酰胺)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、伊沙唑嗪)、免疫调节药物(沙利度胺、来那度胺)和抗B细胞的单克隆抗体(利妥昔单抗)等药物治疗。此外，人源化的鼠2A4单克隆抗体NEOD001、抗血清淀粉样P物质单克隆抗体亦可快速且安全地清除脏器中的淀粉样沉淀[15]。PSA的其他治疗方法正在临床研发中。遗憾的是，该患者放弃治疗，未能进一步行相关基因检查，亦未进行相应治疗，故未能观察治疗效果。

综上所述，PSA在临床上具有较大欺骗性和隐匿性，不能仅根据某一表现而忽略全身表现，需要以“整合”的理念对该病进行判断。只有早期诊断PSA，并积极治疗，才能获得CR和器官反应，希望未来能够找到治疗该病的新的突破点。