母体血清25-羟维生素D3水平与妊娠期糖尿病发病的相关性

施丹丹 张若曦

妊娠期糖尿病(GDM)是在妊娠期发生或首次发现的糖代谢异常，为一种特殊的糖尿病类型，会给母婴带来一系列的不良结局[1]。GDM妇女在产后任何阶段发生糖尿病的风险均明显高于正常孕妇[2]。因此，早发现、早诊断、早治疗GDM显得尤为重要。研究[3-4]结果表明，通过适当的饮食控制可预防或减少GDM的发生，定期进行产前检查、适时干预可以减少疾病对母婴的影响。但GDM的病因和发病机制尚不明确，可能与胰岛素抵抗或胰岛素分泌和功能异常有关。最新研究[5-6]发现，部分2型糖尿病患者的维生素D水平低下，可能是因为维生素D缺乏影响胰岛素敏感性，通过免疫学机制影响2型糖尿病的发病，其中25-羟维生素D3与总体胰岛素分泌降低相关，可作为早期评估孕妇维生素D状态的重要指标。本研究以2015年1月—2017年6月在上海交通大学医学院附属同仁医院产科建立产前检查档案的4 478例孕妇为研究对象，检测GDM孕妇与正常孕妇早期血清25-羟维生素D3水平，探讨25-羟维生素D3水平与GDM发病的相关性，为早期筛查GDM高危孕妇与预防干预提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究通过医院伦理委员会批准。选择2015年1月—2017年6月在上海交通大学医学院附属同仁医院产科建立产前检查档案的4 478例孕妇为研究对象。纳入标准：① 孕10～15周；② 本地常住人口，且在上海交通大学医学院附属同仁医院进行产前检查、分娩；③ 自然分娩，且为单胎；④ 本人或其家属签署知情同意书。排除标准：① 合并糖尿病、妊娠高血压等严重并发症或躯体疾病；② 合并其他严重内科疾病；③ 妊娠过程中发生流产、死胎等；④ 患精神和心理疾病。根据孕妇妊娠早期空腹血糖(FBG)水平，以及妊娠24～28周 75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)结果，分为GDM组(465例，占10.38%)和正常组(4 013名，占89.62%)。两组间年龄、BMI、孕周、妊娠次数和新生儿体重的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表1。

表1 两组孕妇的一般资料和新生儿体重比较

1.2 检测指标 两组孕妇均禁食8 h后采集肘静脉血3 mL，使用美国贝克曼库尔特公司(中国)UniCel DxC 600 Synchron型全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、FBG水平；使用美国贝克曼库尔特公司(中国)UniCel DxI 800全自动化学发光免疫分析仪测定空腹胰岛素(FINS)水平，并计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IRI，即FBG×FINS/22.5)。采集两组孕妇静脉血3 mL，静置后离心，收集上层血清样本待检，采用ELISA法(美国雷杜RT-6000酶标仪)测定血清25-羟维生素D3水平，相关操作严格按照试剂盒(购自上海恒远生物科技有限公司)说明书进行。

1.3 诊断标准 血清25-羟维生素D3<25 nmol/L为维生素D缺乏，25～75 nmol/L为维生素D相对不足，>75 nmol/L为维生素D充足。维生素D不足发生率=(维生素D相对不足患者+维生素D缺乏患者)/患者总数×100%[7]。根据孕妇OGTT结果，符合以下任意1项即可诊断为GDM：FBG≥5.1 mmol/L，餐后1 h血糖≥10.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L[8]。

2 结 果

2.1 维生素D分布情况比较 GDM组的平均25-羟维生素D3水平为(22.44±5.11) nmol/L，维生素D缺乏83例，维生素D相对不足97例，维生素D不足发生率为38.71%(180/465)；正常组的平均25-羟维生素D3水平为(42.33±7.24) nmol/L，维生素D缺乏220例，维生素D相对不足353例，维生素D不足发生率为14.28%(573/4 013)。GDM组的25-羟维生素D3水平显著低于正常组(P<0.01)，维生素D不足发生率显著高于正常组(P<0.01)。两组孕妇维生素D不足的总发生率为16.82%(753/4 478)。

2.2 糖脂代谢指标比较 GDM组的FBG、TG、LDL-C水平和HOMA-IRI均显著高于正常组(P值均<0.01)，两组间FINS、TC和HDL-C的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2。

表2 两组孕妇糖脂代谢指标比较

与正常组比较：①P<0.01

2.3 GDM发生相关因素的多元线性回归分析 多元线性回归分析结果显示，25-羟维生素D3和TG水平均与孕妇GDM的发病相关(P值分别<0.01、0.05)，其中25-羟维生素D3水平是孕妇GDM发病的保护因素，而TG水平是孕妇GDM发病的危险因素；LDC-C、FBG水平和HOMA-IRI与孕妇GDM的发病均不相关(P值均>0.05)。见表3。

表3 GDM发生相关因素的多元线性回归分析

2.4 妊娠早期血清25-羟维生素D3水平预测GDM发病的ROC曲线 妊娠早期血清25-羟维生素D3水平预测GDM发病的ROC曲线的AUC为0.845，以28.2 nmol/L为参考值，其诊断GDM的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为86.06%、83.60%、56.55%和95.90%。见图1。

图1 妊娠早期血清25-羟维生素D3水平预测GDM发病的ROC曲线

3 讨 论

随着生活水平的提高，GDM的发病率逐年上升，可导致母婴发生严重的近期或远期并发症，但其病因尚不明确。目前认为维生素D水平与糖尿病的发生相关，但是否与GDM相关尚无定论。据美国糖尿病学会(ADA)最新指南[9]所示，美国GDM的发病率高达15%以上。本研究的4 478例孕妇中，GDM孕妇占10.38%，低于ADA指南的结果。

周剑利等[10]分析孕妇早孕期血清25-羟维生素D3、TC、TG、HDL-C和LDL-C水平在GDM发病中的作用，结果发现，GDM孕妇的血清25-羟维生素D3和HDL-C水平均显著低于糖代谢未见异常的孕妇，而TG、TC和LDL-C水平均显著高于糖代谢未见异常的孕妇；通过多元线性逐步回归分析，进一步发现GDM发病与25-羟维生素D3、TG、TC和HDL-C水平均有关，其中TC、TG水平是GDM发病的危险因素，25-羟维生素D3和HDL-C水平为GDM发病的保护因素。陈剑等[11]采用与周剑利等[10]相同的方法，也进行了GDM孕妇血清25-羟维生素D和血脂水平变化的相关研究，结果显示，GDM孕妇血清中的25-羟维生素D水平显著低于正常孕妇，TG、TC水平显著高于正常孕妇，而两组间HDL-C、LDL-C的差异均无统计学意义。周海仙等[12]采用高剂量维生素D治疗合并肥胖症的GDM孕妇，结果显示，治疗后孕妇血清25-羟维生素D3和血钙水平均显著升高，同时维生素D不足和GDM发生率均显著降低，最终改善了肥胖症孕妇的妊娠结局。本研究结果显示，GDM组的维生素D不足发生率显著高于正常组，两组孕妇维生素D不足的总发生率为16.82%(753/4 478)，GDM组的25-羟维生素D3水平显著低于正常组，与以上研究结果基本一致。本研究结果显示，GDM组的FBG、TG、LDL-C水平和HOMA-IRI均显著高于正常组，提示上述指标是孕妇发生GDM的相关因素；多元线性回归分析结果亦提示，25-羟维生素D3、TG水平与孕妇GDM的发病相关，其中25-羟维生素D3水平是孕妇GDM发病的保护因素，而TG水平是孕妇GDM发病的危险因素。

维生素D为脂溶性维生素，可通过食物获取，在紫外线照射下通过人体皮肤内的7-脱氢胆固醇合成，并经肝脏和肾脏的羟化作用形成系列代谢产物，可调节钙、磷代谢，促进骨骼钙化，具有降低胰岛素水平、抗炎和免疫调节的自身免疫特性，影响着人体免疫、血液和内分泌系统[13-16]。徐进芳等[17]研究了妊娠晚期GDM孕妇25-羟维生素D3水平与胰岛素抵抗和骨代谢指标的相关性，发现GDM患者25-羟维生素D3水平与HOMA-IRI、骨钙素水平均呈负相关，认为通过检测25-羟维生素D3水平可以监测GDM患者的病情和骨质代谢的状态。区苑清等[18]研究发现，血清25-羟维生素D3水平与糖耐量减低存在相关性，糖尿病发病前期表现为糖耐量减低，在此阶段合理补充维生素D能有效预防GDM的发生。本研究发现，妊娠早期血清25-羟维生素D3水平预测GDM发病的ROC曲线的AUC为0.845，以28.2 nmol/L为参考值，其诊断GDM的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为86.06%、83.60%、56.55%和95.90%,表明25-羟维生素D3水平对早期筛查和预防干预临床GDM高危孕妇具有较高的临床诊断价值。

综上所述，GDM发病率较高，GDM孕妇的25-羟维生素D3水平较低，25-羟维生素D3和TG水平与GDM的发病相关，临床上可通过合理补充维生素D来预防和治疗GDM。