间变淋巴瘤激酶阳性肺腺癌临床及CT影像特征

苏 宁，李 磊，金 韵，方伟军，张贤兰，谢亚琳，黄智昊，岑文昌

广州市胸科医院1肿瘤科，2放射科，广东 广州 510095

肺癌已成为全球范围内发病及死亡人数最高的恶性肿瘤，肺腺癌约占肺癌的50%[1-2]。间变淋巴瘤激酶（ALK）基因作为一种新的肺腺癌驱动基因，其生物学机制及靶向药物的研究取得了极为瞩目的进展[3-4]。ALK阳性肺腺癌作为一种独特的肺癌分子亚型，对其进行ALK基因检测前评估，有助于为临床提供参考。EML4-ALK融合基因的嵌合产物通过ALK持续过表达，激活下游PI3K/AKT、MAPK等信号通路，通过调节细胞周期、增殖、凋亡等而导致肿瘤的发生和转移，在肺腺癌中发挥驱动基因作用[5]。ALK阳性肺癌占非小细胞肺癌的2%～7%，此类肺癌亚群使用ALK酪氨酸激酶抑制剂如克唑替尼、阿来替尼等具有明显的获益[6-7]。影像学检查通过图像数据与临床、病理、分子数据等相结合，有助于辅助诊断、判断预后，具有较强的潜在应用价值[8-9]。研究发现通过胸部CT影像特征能够很好的将肺腺癌区分为原位腺癌、微浸润腺癌和浸润性腺癌[10]。故分析肺腺癌临床特征、影像特征及分子的关系有一定临床意义。

既往研究对ALK阳性肺腺癌的CT影像特征进行了描述性分析，但大部分研究未对研究对象进行匹配，本研究拟首先对ALK阳性及ALK阴性肺腺癌患者进行匹配，比较其临床及CT影像特征，对无创性成像技术鉴别ALK阳性分子表型肺腺癌，指导临床实践具有重要参考价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2016年6月～2018年6月广州市胸科医院病理诊断明确的217例肺腺癌患者临床资料，所有患者的病理组织均ALK基因检测，年龄为58.68±12.89岁；男性151例，女性66例；吸烟者109例，非吸烟者108例；ALK阳性患者28例，ALK阴性患者189例。根据性别和吸烟史1：1匹配出28例ALK阴性患者作为对照组进行分析。纳入标准：经组织病理诊断为原发性肺腺癌；具备满足EGFR、ALK、ROS1驱动基因的病理组织；接受治疗前完成胸部增强CT检查；临床资料完整。排除标准：合并急性肺部活动性感染病变；因各种原因无法接受胸部增强CT检查。临床资料及信息采集获得广州市胸科医院伦理委员会审核通过。

1.2 检查方法

ALK基因使用患者病理组织经QT-PCR法经人类EGFR/ALK/ROS1基因突变联合检测试剂盒（厦门艾德，ADx-EAR01）检测。检测前病理组织均经常规病理评估，癌组织量足以进行基因检测。检测位点包括：EML4 exon 13；ALK exon 20，EML4 exon 6 ins 33；ALK exon 20，EML4 exon 20；ALK exon 20。详细操作流程见说明书。所有患者基线时均经胸部增强CT检查，患者取仰卧位，层厚为5 mm，CT影像资料均存储于医院PACS系统中。CT影像特征（表1）由本院1位影像专家和2位胸部肿瘤专家共同评估。

表1 肺腺癌胸部CT影像特征

1.3 统计学分析

采用SPSS24.0统计软件进行统计分析，数据匹配根据性别及吸烟史进行1：1匹配；计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验；计数资料相关性分析采用χ2检验或Fisher's精确概率法；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺腺癌驱动基因状态

217例肺腺癌患者中，ALK阳性患者28例，占12.9%；EGFR阳性、ROS1阳性及驱动基因阴性患者分别为92、3、94例，分别占42.4%、1.4%和43.3%（图1）。

图1 肺腺癌驱动基因状态分布

2.2 肺腺癌ALK基因与临床特征的关系

数据匹配前分析证实ALK阳性肺腺癌患者中女性及非吸烟者所占比例高于ALK阴性患者（46.4%vs28.0%，χ2=3.859，P=0.048；67.9%vs47.6%，χ2=3.995，P=0.046）；数据匹配后ALK基因阳性患者年龄较阴性患者更低（47.93±13.68岁vs59.75±13.27岁，t=3.281，P=0.002），而ALK阳性患者与ALK阴性患者间的肿瘤分期分布差异无统计学意义（χ2=1.804，P=0.406，表2）。

表2 不同肺腺癌ALK基因状态基线特征的关系

2.3 肺腺癌ALK基因与CT影像特征的关系

比较ALK阳性和ALK阴性胸部CT影像特征发现ALK阳性肺腺癌患者出现血管侵犯和坏死的比例更高（39.3%vs14.3%，χ2=4.462，P=0.035）和（32.1%vs3.6%，χ2=7.791，P=0.005）；而两组患者间肿瘤位置、肿瘤大小、毛玻璃样改变、分叶征、毛刺征、同一肺叶结节、非同一肺叶结节、阻塞性改变、胸膜牵拉征、支气管充气征、透亮征、淋巴结肿大、胸腔心包积液差异均无统计学意义（P＞0.05，表3）。伴有血管侵犯及坏死的ALK阳性肺腺癌胸部CT影像见图2。

3 讨论

本研究显示在217例的单纯肺腺癌人群中，ALK阳性率高达12.9%；28例ALK阳性肺腺癌患者中女性、非吸烟患者比例较高，且年龄较轻。而既往研究证实ALK阳性肺腺癌患者具体独特的临床特征：ALK阳性患者通常发生于年轻、轻度吸烟/不吸烟患者[11]，在轻度吸烟/不吸烟肺癌患者中，ALK阳性的发生率在8%～22%之间[11-12]。组织学类型上，ALK阳性几乎都是腺癌并且倾向于伴有印戒形态的改变[6]。一项多中心的临床研究提示年轻、女性、不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者ALK阳性表达率高[13]。国内多项纳入非小细胞肺癌的ALK基因临床特征分析发现其多见于女性、非吸烟、腺癌患者[14-15]。本研究与上述研究的结论一致，确认了ALK阳性肺腺癌患者的临床特征。

表3 ALK基因阳性及阴性肺腺癌胸部CT影像特征的比较[n=28，n（%）]

图2 ALK阳性肺腺癌胸部CT典型影像

关于肺癌中ALK基因状态与CT影像特征的关系研究结论不一。一项评估可手术ALK阳性肺癌患者CT影像特征的研究发现其更多见实性结节和更广泛的淋巴结转移[16]。有研究报道的晚期ALK阳性肺癌患者CT影像特征提示其常见特征包括实性占位及更大、更广泛的纵隔淋巴结转移[17]，中央型占位、胸膜侵犯及大量胸腔积液[18]，较少毛玻璃样改变的小体积实性肿物及多发淋巴结肿大[19]。上述研究的结论的差异可能存在以下方面：研究的对照不一、大部分研究未做匹配、ALK阳性人群数量偏少导致样本量小等。为减少相关混杂因素的影响，尤其是吸烟状态、性别因不同生活背景而对胸部影像表现的影响，本研究在选择ALK阴性患者对照时进行了匹配，可能会提高对比结果的可靠性；另外，考虑到肺腺癌与肺鳞癌等其他非小细胞肺癌的影像学差异，本研究将研究人群仅限于肺腺癌，筛选的胸部CT影像特征可能更具代表性。匹配后对比发现，在性别、吸烟史及分期分布一致的背景下，在ALK阳性肺腺癌患者中出现血管侵犯和坏死的比例高于对照组，表明ALK阳性肺腺癌可能具有浸润周围支气管血管的趋势。而无毛玻璃样改变（92.9%）、淋巴结多发转移N2+N3（89.3%）、胸腔心包积液（64.3%）在ALK阳性肺腺癌胸部CT中出现的比例较高，与既往研究的结果类似。总结本研究及上述研究结果发现ALK阳性肺腺癌呈现高侵袭的状态，较容易发生血管、浆膜腔侵犯及淋巴结转移，而缺少毛玻璃样改变也支持这一生物学行为。而临床研究中发现ALK阳性患者基线及治疗后脑转移发生的比例也符合上述影像特征[20-21]。临床实践中我们发现多数ALK阳性肺腺癌患者在初诊时因其高侵袭特征，肿瘤负荷及症状均较重，早期对此类分子亚型人群进行临床筛选，具有重要的临床价值。

本研究为一项小样本的单中心回顾性研究，虽然进行了数据匹配，其结论的可靠性仍有欠缺。但本研究及结合既往的研究共同证实ALK阳性肺腺癌具有年轻、女性、非吸烟的临床特征，而一旦无创性的胸部CT检查中发现伴有血管、浆膜腔侵犯、纵隔淋巴结转移等高侵袭性特征，则需尤其注意ALK阳性的可能，这对于临床实践中初步判断ALK阳性肺腺癌人群具有一定参考价值。