卵巢畸胎瘤相关性抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎： 7例报告并文献复习

王观凤，张赛男，郑丽娇，彭冬先

南方医科大学珠江医院妇产科，广东 广州 510220

抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDAR）脑炎最早由Dalmau等[1]诊断，主要临床表现为癫痫、自主神经功能障碍、意识障碍、精神行为异常、运动障碍和中枢性低通气等[2]。目前病因及发病机制不明，致病率、致残率高，预后差。因此，进一步揭示抗NMDAR脑炎的病因并阐明其发病机制，有助于该病的早期诊断、早期治疗及预后改善。有研究发现部分合并有卵巢畸胎瘤的该脑炎患者在接受肿瘤切除和免疫治疗后多数患者预后良好[3-4]。随后越来越多研究表明，抗NMDAR脑炎与卵巢畸胎瘤关系密切[1,5-6]，认为是卵巢畸胎瘤组织异位表达的NMDAR，刺激机体产生针对异位NMDAR的自身抗体，在血脑屏障通透性增加的情况下进入中枢神经系统，并作用于神经元表面NMDAR而引起疾病。然而，随后多项研究表明在抗NMDAR脑炎患者中，只有少部分患者合并有卵巢肿瘤，在儿童以及男性患者几乎未见肿瘤存在[7]。此外，绝大部分单纯畸胎瘤患者并不会发生抗NMDAR脑炎[8]。另外亦有研究表明正常卵巢组织亦可表达抗NMDAR抗体[9]。因此抗NMDAR抗体脑炎与卵巢畸胎瘤肿瘤的关系尚存诸多争议，相关的发病机制尚有待更深入的研究。本文分析南方医科大学珠江医院2014年7月～2017年12月收治的7例抗NMDAR抗体脑炎合并卵巢畸胎瘤患者的临床资料，旨在探讨卵巢畸胎瘤相关性抗NMDAR脑炎的临床特征、治疗方法及预后，提高对该疾病的临床认识。

1 病例资料

1.1 一般资料

选取南方医科大学珠江医院自2014年7月～2017年12月收治的明确诊断抗NMDAR抗体脑炎且同时合并卵巢畸胎瘤的患者7例（表1）。

1.2 临床表现

7例患者均有精神行为异常（包括焦虑、、兴奋、抑郁、性格改变、自主神经功能障碍、意识障碍、幻觉、谵妄、胡言乱语等）。其中1例患者仅表现为精神行为异常及前驱症状。有前驱症状者5例，主要表现为头痛、发热、疲乏等，其中2例患者以此为首发症状。首发症状表现为精神行为异常、意识障碍、癫痫发作的患者分别有2例、1例、2例。6例患者同时有癫痫发作、意识障碍、自主神经功能异常、不自主运动，其中3例患者因中枢性低通气行气管切开机械辅助通气。

表1 7例卵巢畸胎瘤相关性抗NMDAR抗体脑炎患者的临床资料

1.3 既往病史

7例患者既往体健，均无脑炎发作病史。其中1例患者既往发现有卵巢畸胎瘤，未行特殊处理；另1例患者曾行卵巢畸胎瘤剥除术。

1.4 辅助检查

患者急性期脑电图均提示可见异常改变，主要表现为轻中度异常脑电图，表现为脑电弥漫性θ/δ波活动。5例患者头颅MR可见异常改变，主要表现为脑炎改变。7例患者B超检查均发现卵巢肿瘤，均考虑卵巢畸胎瘤可能性大。脑脊液检查发现7例患者抗NMDAR抗体均阳性，血清学检查发现6例患者抗NMDAR抗体阳性，1例阴性。

1.5 治疗

7例患者在确诊抗NMDAR抗体脑炎后均予丙种球蛋白联合大剂量激素冲击治疗，辅以抗癫痫、营养神经等治疗，并在发现卵巢肿瘤后行卵巢畸胎瘤切除术，其中1例因不成熟畸胎瘤行患侧卵巢切除术。6例患者术后病理回报成熟型囊性畸胎瘤，其中5例含有脑组织（神经组织），1例患者术后病理回报未成熟型畸胎瘤（II型）。

1.6 治疗及预后

术后，7例患者神经系统症状均逐渐减轻，病情明显较前好转，其中6例患者病情好转平稳后出院，另1例气管切开患者术后脱机后可自主呼吸，但仍有癫痫发作及不自主运动，但发作次数明显减少。随访至今，7例患者整体一般情况可，均未见神经系统症状及肿瘤再发。检测7例患者血抗NMDAR抗体均为阴性，转阴时间为3～12月。因脑脊液取材困难，未能准确随访脑脊液中抗NMDAR抗体的转阴情况。

2 讨论

抗NMDAR脑炎是一种新发现的边缘叶副肿瘤性脑炎，副肿瘤性边缘性脑炎最早由Corsellis等[10]提出，是指中枢神经系统外肿瘤的远距离效应导致的脑炎发作[11]，临床表现多为精神行为异常、短时记忆缺失、颞叶癫痫间发作等，目前常见的副肿瘤性边缘性脑炎原发肿瘤有小细胞肺癌、淋巴瘤、畸胎瘤、卵巢癌、胸腺瘤、乳腺癌、睾丸癌等。有研究在一组合并有卵巢良性畸胎瘤的年轻女性脑炎患者体内发现了抗NMDAR抗体[1]。目前，越来越多文献提出抗NMDAR抗体脑炎与卵巢畸胎瘤密切相关，有研究在该类患者的卵巢肿瘤组织中找到了MNDAR抗体，证实了抗NMDAR脑炎与卵巢畸胎瘤的密切联系[12-13]。然而两者的关系存在许多的争议，抗NMDAR抗体脑炎的发病机制及其与卵巢畸胎瘤的相关性尚未完全明确，需进一步的研究。

2.1 病因

虽然近年国内外对抗NMDAR脑炎的相关报道研究逐渐增多，但目前抗NMDAR脑炎的确切病因仍是不明确的，其可能的病因复杂多样，主要包括肿瘤中枢神经系统感染、自身免疫损伤、脱髓鞘性疾病、内分泌因素、基因遗传因素等。大部分研究认为畸胎瘤引起的自身免疫应答是抗NMDAR脑炎的主要病因，单纯疱疹病毒感染更常见于儿童患者[14]。而内分泌、遗传基因等病因相关研究较少，仅见少数病例报道。

2.2 发病机制

抗NMDAR脑炎的发病机制未完全明确，目前国内外比较认可的机制是肿瘤引起的自身免疫损伤。大部分研究均认为引起抗NMDAR脑炎相关临床表现的主要原因在于体内抗NMDAR抗体的存在[1,12,15]，导致体内NMDAR的功能减退，进而引起一系列的脑炎症状。NMDAR是枢神经系统中重要的离子型谷氨酸受体，具有调节突触传递、触发突触重塑以及学习记忆功能当NMDAR被过度激活，大量的钙离子进入神经元胞内，胞内钙超载，最终引起细胞凋亡。相关研究发现，卵巢畸胎瘤中的神经组织含有抗NMDAR亚单位，该组织可产生抗NMDAR抗体释放到血清和脑脊液中，进而与海马和前额叶神经细胞膜表面的NMDAR结合从而导致神经系统内的NMDAR数量减少，最终引起精神神经系统症状[16]。

2.3 临床表现

抗NMDAR脑炎，典型的临床表现是精神行为异常、意识障碍、癫痫、通气不足及自主神经紊乱等。目前一般将抗NMDAR脑炎的临床表现分为前驱期、精神病期、无反应期、不随意运动期及逐渐恢复期5期，但各阶段并无严格界限[17-18]。本报道7例患者临床表现与文献报道基本符合，有5例患者有前驱症状，主要表现为头痛、上感，疲乏等不适。7例患者均有精神异常的表现，其中两例患者为首发症状，起病均被误诊为精神科疾病。本报道中有6例患者均出现了不同程度的意识障碍，其中1例患者以意识减退为首发症状。有1例患者仅表现为精神异常，其余6例患者可见自主神经功能障碍及不自主运动，3例患者病程中因中枢性低通气行气管切开机械辅助通气。术后随访该7例患者，预后均良好。

2.4 辅助检查

2.4.1 血清及脑脊液检测 特异性检查为血清和脑脊液抗NMDAR抗体检测。相关文献显示，与无肿瘤者相比，合并有卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者期抗体滴度较高，且与症状严重程度相关，并认为脑脊液抗体阳性较血清抗体阳性意义更大[19-20]。但患者脑脊液和血清抗体滴度大小与该疾病预后及复发情况尚未明确，目前尚存在争议[20]。本报道7例患者脑脊液检测均可见抗NMDAR抗体阳性，其中6例患者血清学检测抗NMDAR抗体阳性，1例阴性。

2.4.2 头颅MR及脑电图 抗NMDAR脑炎患者头颅影像学改变多无特异性，有文献报道，仅一半患者头颅MRI可表现为脱髓鞘改变及非特异性的侧脑室旁的脑白质变性，部分患者出现类似于急性播散性脑脊髓炎样影像改变[12,21-22]。脑电图检查可见额、颞慢波或δ波，有时，有时可监测到癫痫样放电，但均无特异性[12]。本报道7例患者头颅MR及脑电图均未见特异性改变。

2.4.3 CT及超声检查 主要用于辅助检查是否合并肿瘤，如卵巢畸胎瘤，有助于诊断抗NMDAR脑炎。

2.5 诊断

抗NMDAR脑炎尚无统一诊断标准。目前该脑炎诊断主要依靠典型的脑炎临床表现及脑脊液或血清抗体阳性。有研究提出，女性患者出现不明原因的精神症状，同时伴有癫痫发作、运动障碍、记忆丧失、自主神经功能障碍等表现，应注意完善脑脊液和或血清学抗NMDAR抗体检测，阳性者即可诊断抗NMDAR脑炎，病程中出现中枢性通气不足及合并有卵巢畸胎瘤者更是应该高度怀疑[23]。

2.6 治疗及预后

2.6.1 治疗 目前该脑炎临床常用一线治疗包括：甲基泼尼松龙、血浆置换、丙种球蛋白等；效果不佳者，可考虑二线治疗：如括利妥昔单抗和（或）环磷酰胺的单独使用与联合使用[24]。有研究曾分析了100例抗NMDAR脑炎病例，指出合并卵巢肿瘤的该脑炎患者在手术切除肿瘤后病情好转，预后较无肿瘤者好[12]。亦有研究得出相同的结论[13]。因此对于抗NMDAR脑炎患者一旦发现卵巢畸胎瘤，建议尽快行肿瘤切除术[24]。本报道7例患者均是在行卵巢畸胎瘤切除术后病情明显好转，这与文献报道结果相符。

2.6.2 预后 抗NMDAR脑炎是一种临床症状严重、经历多个疾病阶段、可治疗的疾病，大多数预后较好。本病的预后和早期诊断、早期治疗关系密切，合并卵巢畸胎瘤的患者较无肿瘤者整体预后好，切除肿瘤后，大部分患者可较快康复。

总而言之，抗NMDAR脑炎病情发展迅速，但具体发病机制尚未完全明确。临床上诊断相对困难，易误诊为其他类型脑病，从而耽误病情，影响疾病预后。合并有卵巢畸胎瘤的抗NMDAR脑炎患者预后相对较好，大部分患者在肿瘤切除后病情明显好转。因此在临床上，抗NMDAR脑炎需引起多学科的关注，怀疑是抗NMDAR脑炎的患者，应尽快完善妇科相关肿瘤检查，发现卵巢畸胎瘤者应尽快行肿瘤切除术。