抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎临床研究进展

杨华

[摘要] 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）属于慢性自身免疫性系统性疾病的一种，该病的临床表现较为多样，故而其治疗方案也不尽相同。现阶段，临床尚未明确该病的具体病因，且无明确的诊断标准及统一的治疗指南，但临床上对该病的报道并不少见。该文就抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的分类及组织病理学分型、临床表现、治疗策略等内容进行了综述。

[关键词] 中性粒细胞胞浆抗体；相关性血管炎；组织病理学分型；临床表现；治疗策略

[中图分类号] R5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2019）01（c）-0196-03

Progress in Clinical Research of Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis

YANG Hua

Yulin Red Cross Hospital， Yulin， Guangxi， 537000 China

[Abstract] Anti-neutrophil cytoplasmic antibody （ANCA）-associated vasculitis （AAV） is a kind of chronic autoimmune systemic disease. The clinical manifestations of this disease are diverse， so the treatment options are not the same. At this stage， the specific cause of the disease has not been clearly defined in the clinic， and there is no clear diagnostic criteria and uniform treatment guidelines， but clinical reports on the disease are not uncommon. This article reviews the classification， histopathological classification， clinical manifestations and treatment strategies of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.

[Key words] Neutrophil cytoplasmic antibodies； Associated vasculitis； Histopathological typing； Clinical manifestations； Treatment strategies

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）为第一个被证实与血管炎相关的自身抗体[1]，其中应变形肉芽肿血管炎（CBB）、显微镜下多血管炎（MPA）及韦格纳肉芽肿（WG）等均为与ANCA相关的血管炎。研究显示[2]，CBB、MPA、WG等血管炎在病理改变、临床特点及实验室检查结果方面均具有较大的相似性，故而，临床上通常将此3种小血管炎合称为抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎。该病患者早期通常无特异性或典型性临床表现，发病初期，患者多因临床表现而就诊与肾病科、呼吸科或耳鼻喉科。同时因受部分医生对本病认识不足等因素的影响极易导致误诊或漏诊[3]。及早明确诊断，并给予患者有效治疗是改善患者预后的关键。因此，如何提高ANCA相关性血管炎的诊治水平是临床研究的重点。为此，该文就ANCA相关性血管炎的分类及组织病理学分型、临床表现、治疗策略等内容进行了介绍，以期为临床研究提供参考。

1 分类、组织病理学分型及临床表现

1.1 分类

目前，临床上多以1994年Chapel Hill会议制订的血管炎分类标准（CHCC1994）为依据进行分类，其根据受累血管的大小通常分为大血管炎、中血管炎及小血管炎。2012年，Chapel Hill会议对已有命名标准进行了更新[4]，将病因、发病机制、病理及临床特征等因素纳入了考虑范围，加入了变异性血管炎、系统性疾病向血管炎、单器官血管炎、与可能病因相关的血管炎等四种新的初级血管炎。且新分类仍将相关性血管炎分為CBB、MPA、WG 3类，但以EGPA取代了原来的Churg-Strauss综合征，用IgA性血管炎取代了过敏性紫癜。这一新分类明确了抗中性粒细胞胞浆抗体是唯一对血管炎具有诊断价值的血清学标志物；但该命名方式对于部分个体患者的诊断及分类仍不适用，临床上仍需更加深入的分析这些综合征的发病机制，从而实现更加个体化的诊断标准及分类标准。

1.2 相关病因

ANCA相关性血管炎发病原因并未明确[5]，但一些因素明确与ANCA相关性血管炎的发生发展有关，糖皮质激素及细胞毒性药物使用不当、重大应激、合并感染等是ANCA相关性血管炎复发的常见因素[6]。甲亢治疗药物丙基硫氧嘧啶是诱发ANCA相关性血管炎比较明确的原因，国内外均有报道[7]。笔者所在医院也曾收治2例丙基硫氧嘧啶诱发ANCA相关性血管炎患者，临床表现都以肺损伤明显，均治愈出院。有研究[8]显示，吸入丙基硫氧嘧啶能诱发37.5%产生ANCA，因为并没有都出现血管炎，所以推测药物引起ANCA相关性血管炎可能存在遗传易感因素[9]。另外，丙基硫氧嘧啶能诱发ANCA 37.5%的高发生率，足以直得内分泌科医师关注。

1.3 组织病理学分型

ANCA相关性血管炎是迅速进展性肾小球肾炎的常见致病因素的一种，肾活检则为其确诊的金标准[10]。然而，虽然肾活检在判定相关性血管炎肾预后中具有较为理想的效果，但肾病理学分型仍未达成一致。国外学者[11]提出的病理分型标准以肾损伤程度为依据进行分型，共包括局灶型、新月体型、混合型及硬化型等；且认为该分型与肾预后有较为密切的关联。多项临床研究表明[12-13]，局灶型预后较好，其次为新月型与与混合型，硬化型预后最差。

1.4 临床表现

ANCA相关性血管炎患者多为男性为主，且发病年龄多在40～60岁之间，患者多伴有发热、纳差、体重减轻、盗汗、关节痛等症状，其中以发热最为常见。ANCA相关性血管炎极易累及多个器官系统，故而其临床表现也较为多样：累及肺脏时极易导致患者产生咳嗽咳血、胸闷气促等症状，且大量出血时还可造成呼吸衰竭、呼吸困难等症状，甚至可导致患者死亡；而累及肾脏时极易引发血尿、蛋白尿、肾性高血压等症状，部分患者还可见肾功能不全、肾衰竭等现象；累及皮肤时则可见紫癜、皮肤或皮下结节、红斑等症状；累及中枢神经时则可见头痛、脑出血、局灶性脑部损害；累及消化系统时则可见胰腺炎、肠系膜出血、消化道出血，甚至可造成肠穿孔；而累及外周神经时则可引发颅神经症状或受累肢体疼痛伴运动感觉障碍等。

2 治疗对策

ANCA相关性血管炎的治疗通常分为3个阶段，即诱导缓解期、维持缓解期、控制复发等[14]。

2.1 诱导缓解期

诱导缓解治疗是临床上治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的关键，其治疗效果通常会直接影响患者的预后[15]。诱导期临床上将糖皮质激素联合细胞病毒作为治疗的基本方案，对于病情较为严重者通常可采用血浆置换、生物制剂、甲泼尼龙冲击治疗等方式进行治疗。

①糖皮质激素联合环磷酰胺。糖皮质激素联合环磷酰胺是临床上治疗ANCA相关性血管炎的常用方式，循证医学显示该治疗方式在改善相关性肺炎患者病情中可发挥积极作用，通常将其作为诱导期的首先方案。国内ANCA相关性血管炎指南推荐，泼尼松每天用量需在1.0～1.5 mg/kg，连续使用时间需维持在4～6周，待患者病情得到控制后逐渐减少药物用量，直至小剂量维持或停止用药；同时需给予患者口服环磷酰胺治疗，200 mg/d，隔天1次，连续用药12周，待患者病情稳定后改用药计量为1 mg/kg，维持1年；对于病情严重者，则需给予患者按照体表面积0.5～1.0 g/m2的剂量行静脉冲击治疗，每3～4周1次，连续治疗6个月；待患者病情缓解后，可改为每3个月进行1次静脉冲击治疗，直至稳定1～3年后停止用药。外国学者研究显示[16]，采用糖皮质激素联合环磷酰胺对无生命威胁或器官衰竭患者进行连续9个月的治疗，其中环磷酰胺经脉冲击组与环磷酰胺口服对照组的治疗结果比较，诱导缓解率差异无统计学意义（P>0.05），但静脉冲击组患者的复发率明显高于对照组，白细胞减少率则明显低于对照组（P<0.05），分析其原因，可能与口服组药物累积剂量更大有关。

②糖皮质激素联合甲氨蝶呤、MP冲击治疗。糖皮质激素联合甲氨蝶呤也是临床上诱导缓解无重要脏器损害且肾功能大致正常的ANCA相关性血管炎患者的常用方式，但有研究显示[17]，相对于糖皮质激素联合环磷酰胺而言，其白细胞减少率较低，但其毒副作用相对较轻。因此，临床上通常将甲氨蝶呤作为不耐受环磷酰胺患者的替代药物。MP冲击治疗则显示临床上治疗伴有重要脏器损伤的相关性血管炎患者的常用方式，在诱导初期给予患者MP冲击治疗，之后根据患者病情适当的调整泼尼龙用量，但治疗期间需严密观察患者的不良反应情况。

③血浆置换疗法。随着研究的深入，临床上逐渐将血浆置换治疗应用于病情发展较快的严重肾损伤患者的治疗中，以达到促进患者器官状态及功能恢复的效果。有学者[18]采用血浆置换方式对收治的40例抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎患者实施治疗，结果显示患者的总缓解率为82.5%。国外学者[19]在给予患者激素联合环磷酰胺治疗后为患者实施血浆置换治疗，结果显示，该组患者的肾功能恢复效果明显优于未行血浆置换治疗者。提示血浆置换治疗在改善抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎患者肾功能方面可发挥积极作用。此外，国外有学者研究显示[20]，血浆置换辅助治疗能有效的降低患者的死亡风险，但现阶段临床上尚未明确血浆置换疗法在改善抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎患者预后及对肾功能的影响，临床上仍需开展更加深入的研究。

2.2 维持缓解期

ANCA相关性血管炎具有较高的复发率[14]，因此，加强对维持其治疗的重视、降低患者病情复发率就显得尤为重要。而细胞毒药物联合小剂量糖皮质激素是维持期ANCA相关性血管炎的基本方案，其中小劑量激素联合环磷酰胺为临床上治疗相关性血管炎的常用方式，但因环磷酰胺易引发多种毒副作用，故而临床上通常将硫唑嘌呤或甲氨蝶呤作为其代替药物应用于维持缓解治疗中。

2.3 控制复发期治疗

研究显示经诱导缓解治疗及维持缓解治疗的ANCA相关性血管炎患者仍可见较高的复发率，而糖皮质激素使用不当及细胞毒性药物使用不良、重大应激、合并感染等则为导致相关性血管炎复发的常见因素[6]。因此，临床上仍需加强对复发期患者病情控制的重视，对于复发后症状较轻者，可适当的增加其激素及免疫抑制剂的使用量；对于复发症状较为严重者，则重新开始性诱导缓解治疗。此外，临床上也可将依那西普、美泊利单抗、免疫球蛋白等应用于ANCA相关性血管炎复发患者的治疗中。

3 总结

综上所述，ANCA相关性血管炎临床表现复杂，临床上对不明原因多系统多脏器损害患者应足够重视，尤其是对于ANCA检测结果呈阳性者， 应及时行进一步行组织病理学检查，以防漏诊或误诊，一旦确诊需及时给予患者有效的治疗，以改善患者预后。

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（收稿日期：2018-10-22）