同型半胱氨酸对妊娠期高血压发生的预测价值

沈 卫 夏秋敏 张正银 王亚婷 张保华

上海市浦东新区浦南医院(200125)

妊娠期高血压疾病在我国发病率为9.4%[1]，提前诊断和治疗成为研究热点[2-4]。目前妊娠期高血压疾病的病因及发病机制尚未完全明确，血管内皮损伤和功能障碍是妊娠期高血压疾病发病机制的中心环节[5]，而同型半胱氨酸(HCY)与血管内皮损伤关系密切[6-8]，与妊娠期高血压疾病关系探讨很多，但尚无系统阐述HCY预测价值的相关文献。本研究对此进行分析，为临床早期预测提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016年7月-2018年9月本院产前检查孕妇共计3105人，选取妊娠期高血压疾病106例，糖尿病137例，肥胖症70例，甲状腺功能减退25例，其他疾病238例；正常妊娠孕妇240例，研究对象入选标准及诊断标准参照《妇产科学》、《内科学》(第8版)。

1.2 仪器与试剂

采集孕妇孕16、24、30周外周静脉血清，双试剂循环酶法检测HCY，东芝TBA2000FR生化分析仪，试剂由英国Axis-Shield公司提供。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0软件统计分析。均值比较采用t检验；危险因素采用logistic回归分析，各分类因子影响度采用随机森林分析法；预测模型采用决策树分析；用ROC工作曲线判别诊断阈值的敏感性和特异性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组HCY均值比较

HCY值3次检测均值，妊娠期高血压组、糖尿病组、肥胖症组、甲状腺功能减退组均高于对照组(均P<0.05)，其它疾病组与对照组无差异(P>0.05)。见表1。

表1 各组年龄、HCY值比较

与对照组比较*P<0.01#P<0.05

2.2 妊娠期高血压危险因素分析

以妊娠16、24、30周 HCY检测均值、年龄、妊娠期糖尿病、肥胖症、甲状腺功能减退等疾病情况为协变量，以是否发生妊娠期高血压疾病为因变量行多元logistic回归分析。结果显示，高HCY值、妊娠期糖尿病、肥胖症均是妊娠期高血压疾病发生的独立风险因素(P<0.05)，见表2。

2.3 各分类因子对妊娠期高血压发生的影响度分析

分别以年龄、有无妊娠期糖尿病、肥胖症、甲状腺功能减退、其它疾病情况，及妊娠16、24、30周血清HCY检测均值为分类因子，以是否发生妊娠期高血压疾病为因变量，行随机森林分析。结果显示：平均基尼指数减少量(MDG)分别为年龄15.011、妊娠期糖尿病5.259、妊娠期肥胖症2.458、甲状腺功能减退1.102、16周HCY 23.060、妊娠24周HCY 41.744、妊娠30周HCY 46.928、HCY均值31.477，其中妊娠24周和30周MDG值较大，对预测妊娠期高血压疾病发生均有较大贡献度(影响力)。袋外样本分类错误率8.77%。

表2 妊娠期高血压疾病影响因素logistic回归分析

2.4 妊娠期高血压预测模型

分别以年龄、有无妊娠期糖尿病、肥胖症、甲状腺功能减退等疾病情况及妊娠24周血清HCY检测值为分类因子，以是否发生妊娠期高血压疾病为因变量行决策树分析，结果显示：HCY≥11.13μmol/L且年龄≥24.5岁，有较大概率发生妊娠期高血压疾病，阳性预测值77.8%；当11.13μmol/L>HCY≥8.95μmol/L且伴有妊娠期糖尿病时，有发生妊娠期高血压疾病较大概率，阳性预测值75.0%，模型预测样本分类总错误率为7.8%。

2.5 ROC曲线分析

以妊娠24周血清HCY检测值为检验变量，以是否发生妊娠期高血压疾病为状态变量，绘制ROC曲线图，曲线下面积为0.84，当HCY值为11.13μmol/L时，灵敏度为54.7%，特异度为96.2%。

3 讨论

同型半胱氨酸是甲硫氨酸代谢中间产物，大量研究[9-12]指出妊娠期高血压患者血清HCY水平明显高于正常孕妇，且年龄越大HCY水平越高。本次结果，妊娠期高血压患者血清HCY水平高于正常孕妇，且妊娠期糖尿病、肥胖症及甲状腺功能减退孕妇HCY水平高于正常孕妇。logistic回归分析显示，高HCY血症、妊娠期糖尿病及妊娠期肥胖症均是妊娠期高血压独立风险因子，HCY每升高一个单位，发生风险增加1.622倍，妊娠期糖尿病患者与非糖尿病患者相比增加3.664倍，妊娠期肥胖症患者与非肥胖症患者相比发生妊高症的风险增加2.282倍。分析原因：当HCY水平升高时易氧化为HCY化合物，同时产生过氧化氢及超氧离子自由基，导致血管内皮细胞损伤和增值，引起血管内皮功能紊乱、脂质过氧化，增高血小板黏附性，导致动脉硬化斑块与血栓的形成，而细胞释放一氧化氮产物减少，内皮细胞介导的抑制作用减弱，进一步造成小动脉痉挛，导致管腔狭窄，周围阻力增大，通透性增加，体液和蛋白质渗漏，最终诱发妊娠期高血压[13-14]。

为研究各因素对妊娠期高血压疾病的影响，准确构建预测模型，本研究进行了随机森林分析，MDG是评价分类贡献度的有效指标，妊娠16周、24周、30周血清HCY检测均值对预测妊娠期高血压疾病的发生具有较大影响力，且妊娠24周、30周HCY的MDG评分最高，说明这两个时期的HCY水平疾病判断价值更高，有较高的分类准确度。鉴于HCY检测越早可预测疾病风险价值越高，以妊娠24周血清HCY检测值预测较理想。以决策树法构建预测模型显示，在评估时先观察妊娠24周时血清HCY水平，若HCY≥11.13μmol/L、年龄≥24.5岁，则有较大可能发生妊娠期高血压疾病，HCY值为11.13μmol/L时检测特异度最高。

值得一提的是，目前已知[15]冠心病(CAD)、脑卒中、深静脉血栓、阿尔茨海默病、部分慢性肾功能不全以及营养不良导致的叶酸和维生素B12缺乏等患者体内的HCY水平也明显高于健康人。但本次研究资料显示，孕妇患上述疾病不多，因此在评估HCY预测妊娠期高血压疾病的特异性时，需排除以上疾病的可能影响。

总之，高HCY血症是妊娠期高血压疾病发生的重要风险因素，妊娠24周检测有重要预测价值，孕妇在排除可能导致因素情况下，当HCY≥11.13μmol/L且年龄≥24.5岁或11.13μmol/L>HCY≥8.95μmol/L且伴有妊娠期糖尿病时，均有发生妊娠期高血压疾病较大概率。