一氧化氮联合西地那非治疗新生儿肺动脉高压疗效及对血管内皮及细胞因子影响

赵海燕 徐睿妍 宁 方

1.青海大学附属医院(西宁， 810000)；2.青海省西宁市妇幼保健院

新生儿肺动脉高压是新生儿常见的危重疾病，病死率可高达40%～50%[1]，一氧化氮(NO)具有扩张血管作用，吸入治疗可有效降低肺动脉压力，改善患儿病情。但NO也存在停用后出现反跳性肺血管痉挛、肺动脉高压等问题，且NO浓度升高和应用时间延长均可增加不良反应发生风险[2-3]。因此，有必要进一步优化新生儿肺动脉高压的诊疗方案。本研究探讨NO联合西地那非治疗新生儿肺动脉高压的疗效及对患儿血管内皮功能、细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月-2018年1月本院收治的肺动脉高压新生儿为研究对象。纳入标准：符合新生儿肺动脉高压的诊断标准[4]。诊断依据包括患儿的症状、体征、心肌酶谱等实验室指标、心电图、胸片和心脏彩超等，明确新生儿肺动脉高压的临床诊断。排除先天性肺发育畸形、先天性心脏病等先天性疾病的；合并严重消化系统、心血管系统等器质性疾病的；不能耐受本研究药物治疗等不能配合完成本研究治疗的患儿。本研究经医院伦理委员会审核并批准实施。在获得患儿家长知情同意后，随机将患儿分为观察组和对照组。

1.2 治疗方案

两组患儿均密切监测生命体征，保暖、气管内插管呼吸机辅助高频通气、维持酸碱平衡等支持治疗，抗感染等常规治疗措施。同时给予多巴胺注射液(亚邦医药股份有限公司生产)静脉注射，使用剂量为5μg/(kg·min)。对照组加用NO吸入，剂量为5～20ppm。观察组采用NO联合西地那非治疗方案，枸橼酸西地那非片(辉瑞药业有限公司生产)口服或者鼻饲，剂量为0.5～1.0mg/kg，每6h服用1次。NO使用方法与对照组相同。两组疗程均为3d。

1.3 疗效评价标准

①显效：治疗后患儿的症状、体征均显著缓解，血气分析、心脏彩超等指标均显著改善；②有效：治疗后患儿症状、体征均有所缓解，血气分析、心脏彩超等均有效改善；③无效：治疗后患儿症状、体征及相关指标无明显改善，甚至有所加重[4]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 观察指标

临床疗效；治疗前后氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、血氧饱和度(SaO2)、肺动脉收缩压(PASP)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)、缺血诱导因子(HIF-1α)、内皮素-1(ET-1)以及NO。PaO2、PaCO2、SaO2通过ABL520型自动血气分析仪(丹麦Radiometer公司生产)检测，PASP通过vivid4型彩色多普勒超声心动仪(美国GE公司生产)测定。NT-proBNP、TNF-α、IL-8、HIF-1α、ET-1、NO采用酶联免疫吸附测定法检测(美国R&D公司生产试剂盒)。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组一般情况

两组各纳入34例。观察组男性20例、女性14例，胎龄(39.5±2.1)周(36～42周)，日龄(2.4±0.5)d(1～7d)，出生体质量(3142.0±42.4)g(2410～4130g)；原发疾病为吸入性肺炎 12例，围生期窒息9例，呼吸窘迫综合征6例，新生儿湿肺5例，感染性肺炎2例。对照组男性18例、女性16例，胎龄(39.6±2.2)周(37～42周)，日龄(2.5±0.4)d(1～7d)，出生体质量(3207.1±40.2)g(2450～4140g)；原发疾病为吸入性肺炎15例，围生期窒息7例，呼吸窘迫综合征5例，新生儿湿肺5例，感染性肺炎2例。两组患儿一般资料对比无差异(P>0.05)。

2.2 两组临床疗效对比

观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效对比[例(%)]

2.3 两组治疗前后血气分析及PASP对比

两组治疗后PaO2、SaO2均高于治疗前，而PaCO2、PASP低于治疗前，观察组与对照组存在差异(均P<0.05)，见表2。

2.4 两组治疗前后血清学指标对比

两组治疗后NT-proBNP、TNF-α、IL-8、HIF-1α、ET-1均低于治疗前，而NO高于治疗前，观察组与对照组存在差异(均P<0.05)，见表3。

表2 两组治疗前后血气分析及PASP对比

at=3.039，P=0.004bt=4.550，P=0.000ct=6.039，P=0.000dt=2.709，P=0.009

表3 两组血清学指标的对比

at=4.301，P=0.000bt=8.633，P=0.000ct=9.710，P=0.000at=5.156，P=0.000bt=5.666，P=0.000ct=2.142，P=0.037

2.5 两组治疗不良反应情况

两组患儿治疗过程均未发生相关药物不良反应。

3 讨论

新生儿肺动脉高压的发病机制较为复杂,常规治疗方法包括原发病的治疗、纠正缺氧和酸中毒状态、扩张肺血管等，但临床疗效并不十分理想。有报道称新生儿持续性肺动脉高压的5年死亡率超过50%[7]。NO吸入是治疗肺动脉高压的常用药物。肺动脉高压新生儿由于血管内皮受损，影响内源性NO的合成，通过外源性NO的补充，缓解内源性NO不足导致肺血管压力上升的问题[8-9]。但停用NO后易出现肺动脉压力反跳性升高，影响临床疗效。

在本研究中，NO联合西地那非提高了总有效率，PaO2、PaCO2、SaO2的改善效果更优，提高了肺动脉高压新生儿的临床疗效，纠正患儿的缺氧状态。西地那非有抑制活性的磷酸二酯酶作用，有助于降低肺动脉的压力[10]。还可减少胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的水解，抑制钙离子内流而降低细胞内钙离子浓度，从而舒张血管平滑肌。同时，cGMP浓度的升高可提高NO对肺血管的舒张作用[11-12]。两者联合应用可更有效地舒张肺血管，降低肺动脉压力。本研究NO联合西地那非治疗后PASP和NT-proBNP均降低。右心衰竭是导致肺动脉高压新生儿死亡的重要原因[13]。由于血流动力学的改变，患儿心脏容量负荷增加，心室肌细胞受到牵拉而导致BNP的分泌显著增加。本研究观察组更有效地降低了患儿的肺动脉压，减轻了心脏负荷，降低了心室肌细胞张力，从而降低患儿发生循环衰竭的风险。

TNF-α对炎症反应有促进作用，还可促进肺血管收缩，加重肺动脉高压[14]。TNF-α、IL-8的高表达可造成肺血管炎症反应，不利于患儿病情缓解[15]。临床研究显示，肺动脉高压引起的缺氧状态可导致血管活性物质、相关细胞因子的异常分泌，推进肺动脉高压的病理学改变[16]。HIF-1α是调控蛋白，在缺氧状态下浓度上升，以适应缺氧状态[17]。本研究观察组治疗后的HIF-1α低于对照组，是由于缺氧状态得到改善，促进了HIF-1α下降。NO和ET-1的检测可用于血管内皮功能的评估。NO有良好的舒张血管作用。机体在缺氧状态下内源性NO下降，使肺血管舒张功能减弱，加重肺动脉高压病情[18]。ET-1是重要的缩血管因子。ET-1和NO动态变化，是调节血管收缩和舒张功能，维持血管内环境稳态的关键[19-20]。本研究中，观察组治疗后ET-1降低的幅度和NO升高的幅度均大于对照组，说明NO联合西地那非可更有效地改善患儿血管内皮功能，缓解肺血管痉挛，降低肺动脉压力。

综上所述，NO联合西地那非可显著改善肺动脉高压新生儿的血管内皮功能，具有调节炎症因子等细胞因子表达，提高新生儿肺动脉高压疗效。