芪天汤联合氯沙坦钾片治疗早期糖尿病肾病的临床研究

谭志雄 张建英 陈富升

韶关市中医院（广东韶关512026）

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病严重微血管并发症，目前是我国引起终末期肾病的主要病因之一，也是糖尿病患者的常见死因［1］。早期DN 以持续性微量白蛋白尿为主要特征，是全身微血管病变的一部分。其主要病理改变为系膜扩张、细胞外基质积聚，最终导致肾小球硬化及间质纤维化［2］。治疗的关键是在早期控制蛋白尿，延缓病情进展。一旦进入临床蛋白尿期则整个病理改变不可逆转，最终进入终末期肾脏病。DN 的病理改变与中医的“久病必虚”“久病必瘀”的理论相契合，临床上报道采用益气活血的理论，治疗早期DN 取得良好疗效［3-4］。黄芪与红景天配伍原是我院省中医容兆宇主任治疗慢性肾炎的常用药对，用于慢性肾炎气虚血瘀证的患者，常取得良好效果。笔者跟师学习后，发现用芪天汤煎液口服对早期糖尿病肾病气虚血瘀证的患者亦可取得满意疗效，但目前该方尚无治疗DN 的报道，故本研究拟采用随机平行对照试验进一步评价芪天汤治疗早期DN 的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象2016年7月至2018年10月，在韶关市中医院门诊和住院部诊断糖尿病肾病Ⅲ期，辩证为气虚血瘀证的患者65 例。采用随机数法将进行分组。诊断标准：按中华医学会糖尿病分会2010年版《中国2 型糖尿病防治指南》和美国肾脏病协会2007年提出的糖尿病肾脏疾病诊断标准及丹麦学者MOGENSEN 的DN 诊断分期方法进行：2 型DN 患者，病史＞5年，3 个月内尿检查连续两次UAER 在20 ～200 μg/min（30 ～300 mg/24 h），并排除近期感染性疾病、恶性高血压、心衰等引起尿白蛋白增加的因素者，可诊断为早期DN（相当于Mogensen 分期Ⅲ期）。中医辨证标准、中医症候评分参照《中药新药临床研究指导原则》（2002 版）及2007年中华中医药学会肾病分会《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》（试行方案）制定。辨证为气虚血瘀之证。排除标准：（1）低蛋白血症，白蛋白＜30 g/L；（2）顽固性高血压；（3）半年内曾有糖尿病高渗性昏迷、酮症酸中毒、难以控制的高血压、心脑血管事件等危重病者；（4）患有恶性肿瘤、精神病者或处于妊娠期、哺乳期的妇女。所有患者入组前均签订研究知情同意书，本研究经院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 基础治疗所有患者均进行正确的糖尿病健康知识以及肾病常识教育，进行适量运动；进行饮食指导，优质蛋白饮食。控制血糖，依据血糖情况使用口服降糖药或胰岛素治疗，避免有肾损害风险的降糖药，严格控制血糖在达标范围内：FBG＜6.1 mmol/L，PBG＜10.0 mmol/L，HbA1C＜7%。

1.2.2 对照组氯沙坦钾片50 mg口服，每日1次。

1.2.3 治疗组氯沙坦钾片50 mg 口服，每日1 次；芪天汤（黄芪30 g、红景天15 g）口服，煎药机煎成200 mL，每袋包装100 mL；每日早晚各100 mL 服用。以上中药由韶关市中医院药房提供，黄芪产自内蒙古，红景天产地新疆。由韶关市中医院煎药室煎煮30 min 后真空包装。

1.2.4 疗程总疗程8 周。在治疗观察期间，所有病例除以上药物治疗外，不得使用其他改善蛋白尿、肾功能的中西药物，如虫草制剂、复方酮酸片等。

1.3 观察指标

1.3.1 主要疗效指标尿白蛋白排泄率、中医症候积分。

1.3.2 次要观察指标血肌酐、估算肾小球滤过率（CKD-EPI 公式）、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂。

1.3.3 中医疗效评价根据中医证候评分标准对主证症状积分评定，主症：倦怠乏力、气短懒言、自汗、面色黧黑、口唇紫暗、胸胁或腰背痛、肢体疼痛、肢体麻木；根据严重程度评为轻度1 分，中度2 分，3 分重度，症状消失0 分。

采用尼莫地平方法：（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×l00%，以百分数表示。具体标准如下：（1）痊愈：中医临床症状消失或基本消失，证候积分减少≥90%；（2）显效：证候积分较治疗前下降≥70%，＜90%；（3）有效：证候积分较治疗前下降≥30%，＜70%；（4）无效：证候积分较治疗前下降＜30%。

1.3.4 不良反应观察有无不良反应。

1.4 统计学方法所有数据用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料采用表示，采用独立样本t检验进行两组间资料比较，组内前后比较使用配对样本t检验。计数资料用频数表示，两组的构成比较采用卡方检验。两组等级资料比较采用Mann-Whitney检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料共纳入65 例患者，其中治疗组33例，对照组32 例，见表1。两组在年龄、性别、年龄及病程间的比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison the general data between the two groups ±s

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison the general data between the two groups ±s

组别治疗组对照组t/χ2值P 值例数33 32性别（例）男20 18 0.011 0.917女13 14年龄（岁）63.1±7.6 62.4±7.7 0.009 0.851病程（年）7.3±2.2 6.9±2.1 0.871 0.356

2.2 中医疗效评价治疗8 周后，经秩和检验，两组中医症候疗效比较差异有统计学意义（P =0.018），治疗组疗效优于对照组，见表2。

表2 治疗后两组中医症候疗效比较Tab.2 Comparison of TCM symptoms curative effect after treatment between the two groups

2.3 尿白蛋白排泄率、血肌酐、eGFR 结果两组治疗前后比较，尿白蛋白排泄率有显著改变，差异具有统计学意义（P＜0.01），两组治疗后尿蛋白排泄率均下降。治疗后两组间比较，治疗组的尿白蛋白排泄率下降优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗组血肌酐、eGFR 与治疗前比较，差异具有统计学意义（P＜0.01）；治疗后血肌酐、eGFR 比较，治疗组较对照组血肌酐下降，eGFR 上升，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组尿白蛋白排泄率、血肌酐、eGFR 比较Tab.3 Comparison of UAER，serum creatinine，eGFR before andafter treatment between the two groups ±s

表3 两组尿白蛋白排泄率、血肌酐、eGFR 比较Tab.3 Comparison of UAER，serum creatinine，eGFR before andafter treatment between the two groups ±s

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01，与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别治疗组例数33对照组32时间治疗前治疗后治疗前治疗后t 值P 值尿白蛋白排泄率（μg/min）141.64±43.63 87.97±29.85*△139.22±41.99 108.01±38.61*-2.344 0.022血肌酐（μmol/L）107.42±27.66 91.55±18.93*△102.53±26.31 103.31±25.45-2.119 0.038 eGFR（mL/min×1.73m2）63.41±26.34 74.16±18.92*△62.32±24.74 63.43±23.67 2.861 0.029

2.4 糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖结果治疗组糖化血红蛋白与治疗前比较，与对照组治疗后比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。治疗组空腹血糖与治疗前比较，与对照组治疗后比较，两组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。餐后2 h 血糖两组治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖比较Tab.4 Comparison of glycosylated hemoglobin，fasting blood glucose，2 h postprandial plasma glucose before and after treatment betweenthe two groups ±s

表4 两组糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖比较Tab.4 Comparison of glycosylated hemoglobin，fasting blood glucose，2 h postprandial plasma glucose before and after treatment betweenthe two groups ±s

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01；与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别治疗组例数33对照组32时间治疗前治疗后治疗前治疗后t 值P 值糖化血红蛋白（%）7.52±1.41 6.84±1.21#△7.51±1.36 7.42±0.79-0.287 0.035空腹血糖（mmol/L）7.57±1.46 6.72±1.01*△7.55±1.36 7.38±1.22-0.321 0.021餐后2 h 血糖（mmol/L）10.56±1.06 9.65±0.72 10.72±0.93 9.46±0.85 0.472 0.562

2.5 血脂结果治疗组高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯治疗后与本组治疗前相比均下降，差异具有统计学意义（均P＜0.05）。与对照组治疗后比较，差异具有统计学意义（均P＜0.05）；提示治疗后低密度脂蛋白、甘油三酯下降，高密度脂蛋白上升。见表5。

表5 两组血脂情况结果比较Tab.5 Comparison of blood lipids before and after treatmentbetween the two groups ±s

表5 两组血脂情况结果比较Tab.5 Comparison of blood lipids before and after treatmentbetween the two groups ±s

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01；与本组治疗前比较，#P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P ＜0.01

组别治疗组例数33对照组32时间治疗前治疗后治疗前治疗后t 值P 值高密度脂蛋白（mmol/L）1.19±0.27 1.38±0.20#△1.21±0.31 1.18±0.23 3.343 0.002低密度脂蛋白（mmol/L）3.76±0.43 2.81±0.35#△3.68±0.39 3.42±0.50-5.386 0.001甘油三酯（mmol/L）3.93±1.32 1.95±0.73*△3.86±1.41 3.45±1.39-6.012 0.000

2.6 不良反应治疗过程未见不良反应。

3 讨论

早期DN 发病机制复杂，目前认为代谢紊乱、血管内皮细胞损伤、氧化应激、炎症介质及表观遗传学的基因修饰等因素均参与疾病的发生发展［5］，目前尚无精准的治疗药物。蛋白尿是肾损伤的标志，也是导致DN 患者肾功能下降独立危险因素，目前临床以蛋白尿为治疗目标的措施可改善DN患者的结局［6］。

古代中医无DN 一说，现代中医名家如邵朝弟教授［7］认为DN 属于“消渴下消”病证范畴，是消渴病程迁延发展而来。病机主要是由阴虚燥热逐步发展为气阴两虚，最终致阴阳两虚；同时病久入络，气虚、阴虚可致瘀，阳虚、水停等亦可致瘀。故实邪当中尤以瘀血最为关键，贯穿疾病始终。杨霓芝教授［8］则认为，DN 属于中医“消渴肾”，病性为本虚标实，正虚主要是气阴两虚、脾肾气（阳）虚等；邪实主要为瘀血、痰湿等。气为血之帅，气虚则血行不利，血瘀因气虚而生，而气虚因瘀血而逐渐加重，气虚与血瘀相互作用，正气长久难复，共同导致DN 长久不愈。因此气虚血瘀贯穿于DN 病程始终，益气活血是治疗早期DN 患者的一种切实可行的方法。

芪天汤由黄芪30 g、红景天15 g 组成，黄芪与红景天二者联合针对“气虚血瘀”的病机，益气活血减轻蛋白尿，发挥保护肾脏的作用。方中黄芪具有益气固表，补气升阳，利水消肿，托毒生肌的功效，是肾病常用中药。蔡然等［9］研究发现黄芪注射液可降低早期DN 患者的尿蛋白及白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、血管内皮生长因子等指标，改善微炎症状态和减少炎症对肾小球的损伤，起到保护肾脏的作用。其还能通过抗氧化作用、调节内皮素、改善血小板功能以及调节糖代谢等改善高糖导致的肾脏病理状态［10］。红景天首载于《四部医典》，描述其“性平、味涩、能补肾、理气养血”。红景天具有降低血黏度、改善血糖及脂质代谢［11］，减轻高级氧化蛋白产物（AOPPs）水平［12］，提高超氧化物歧化酶（SOD）水平［13］以及减轻氧自由基损伤细胞的等作用。研究表明红景天提取物可以抑制高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞株增殖，减少分泌纤维连接蛋白、层黏连蛋白和转化生长因子-β1 等细胞外基质及因子的水平，从而延缓肾小球硬化［14］。上述提示芪天汤保护肾脏的直接机制可能是通过改善微循环、减轻氧自由基损伤、抑制纤维细胞及基质增生；间接机制可能通过调节血糖、血脂代谢；本研究发现该方能降低空腹血糖、血脂水平，与文献报道［11］结果一致，但未观察到餐后血糖降低，不排除样本量偏小或受患者饮食影响，有待进一步研究。

本研究结果表明芪天汤联合氯沙坦钾片口服不仅能够减轻早期DN 患者的尿白蛋白水平、改善肾功能、减轻症状不适，还能辅助降低血脂、血糖。其构成简单，费用低廉，煎煮后口服患者易于接受，可作为药对推广在治疗早期DN 的中药汤剂中使用。由于条件有限，本研究中样本量偏小，观察的时间较短，研究结果具有一定局限性，长期效果还需进一步观察。芪天汤作用机制及靶点尚不完全明确，有待下一步动物试验研究。