妊娠高血压综合征患者病情严重程度与免疫、凝血功能的相关性分析

龙青云，包婧，王小丽，吴瑕，刘瑞雪

妊娠高血压综合征(pregnancy induced hypertension，PIH)是孕期常见的高危妊娠症，以水肿、蛋白尿、高血压为主要临床表现，部分患者伴有多器官损伤[1-2]。其中，子痫前期(pre-eclampsia，PE)作为妊娠期特有的疾病之一，多发生于孕20周后，可伴有全身脏器包括胎盘血流灌注减少，对母婴安全造成极大威胁[3]。PIH易引起凝血因子活性增强，使得血液处在高凝状态，导致纤溶亢进，进而导致弥散性血管内凝血[4]。该病已是引起孕产妇及围产儿发病和死亡的主要原因[5]。近些年来，有关PIH的免疫学研究是临床研究的主要课题之一，本研究基于免疫因子与凝血功能的角度，分析PIH病情严重程度与C3、 C4、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和凝血功能的相关性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2013年6月—2018年6月湖北省妇幼保健院产科住院的PIH孕妇264例为PIH组，PIH均符合谢幸等《妇产科学》(第8版)的相关诊断标准，并将伴有其他妊娠期并发症、合并症者予以排除。以PIH严重程度再分3个亚组：轻中度PE亚组89例，年龄26～41(37.06±0.84)岁，孕周32～41(36.85±1.46)周；重度PE亚组82例，年龄28～40(36.98±1.15)岁，孕周33～40(37.01±1.22)周；子痫亚组93例，年龄27～41(37.13±1.32)岁，孕周33～39(36.78±1.18)周。另选取同期正常晚期妊娠妇女40例为正常对照组，年龄23～40(36.46±1.02)岁，孕周33～41(36.76±1.35)周。各组年龄和孕周比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，受试者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 观察指标与方法

1.2.1 血清C3、C4及免疫球蛋白水平检测： 取各组受试者清晨空腹肘前静脉血2 ml，置于真空管行血清分离，于3 h内送检。采用日本Hitachi公司生产的7600型全自动生化分析仪，以免疫比浊法测定C3、C4、IgA、IgG、IgM水平。

1.2.2 凝血相关指标检测： 取各组受试者清晨空腹肘静脉血3 ml，加枸橼酸钠(0.109 mol/L)0.2 ml置于抗凝管中，离心分离血浆，采用ACL7000型全自动凝血分析仪(美国Beckman-Coulter公司生产)及其配套试剂检测纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)。

2 结 果

2.1 PIH组与正常对照组免疫功能指标比较 与正常对照组比较，PIH组C3、C4、IgM、IgG、IgA均明显下降(P<0.05)，见表1。

2.2 PIH组与正常对照组凝血指标比较 与正常对照组比较，PIH组PT及APTT明显下降(P<0.01)，而Fib含量明显升高(P<0.01)，见表2。

表2 PIH组与正常对照组凝血指标比较

2.3 PIH各亚组免疫功能比较 C3、C4、IgM、IgG、IgA水平轻比较，中度PE亚组>重度PE亚组>子痫亚组(P均<0.05)，见表3。

2.4 PIH各亚组凝血指标比较 PT、APTT水平比较，轻中度PE亚组>重度PE亚组>子痫亚组，而Fib水平比较，轻中度PE亚组<重度PE亚组<子痫亚组(P均<0.01)，见表4。

表1 PIH组与正常对照组C3、C4、免疫球蛋白比较

表3 轻中度PE亚组、重度PE亚组和子痫亚组C3、C4、免疫球蛋白的比较

表5 PIH严重程度与C3、IgG、IgM、APTT、Fib指标Logistic回归分析

组 别例数Fib(g/L)PT(s)APTT(s)轻中度PE亚组894.87±0.8312.24±0.7329.32±3.42重度PE亚组825.52±0.92 11.14±0.84 26.98±4.13子痫亚组936.28±1.14 10.35±0.74 24.14±3.64 F值10.05511.32415.654P值<0.001<0.001<0.001

2.5 相关性分析

2.5.1 单因素分析： 分析PIH患者病情严重程度与C3、C4、IgA、IgG、IgM和凝血指标的相关性，结果显示PIH患者病情严重程度与C3、IgG、IgM、APTT均存在一定的负相关关系(r/P=-0.338/<0.001、-0.435/<0.001、-0.298/<0.001、-0.387/<0.001)，与Fib存在一定的正相关关系(r/P=0.498/<0.001)，而与C4、IgA、PT并无显著相关性(r/P=-0.099/0.101、-0.109/0.077、-0.095/0.124)。

2.5.2 多因素Logistic回归分析： 将单因素分析中具有统计学意义的指标(P<0.05)，即C3、IgG、IgM、APTT、Fib纳入多元线性回归模型分析，结果显示IgG、Fib是影响PIH患者病情严重程度的危险因素(P<0.05)，见表5。

3 讨 论

早期胎盘发育在孕期处于低氧状态中，胎儿与母体均已适应低氧环境，但持续缺氧可诱发胎儿生长受限和PE等妊娠并发症[7]。PIH是一类累及多系统的严重妊娠并发症，目前有关该病的具体病因仍未完全明确，但该病与免疫激活异常、内皮细胞受损等方面密切相关[8]。作为胎盘缺血性疾病，PE的发生是由于母体子宫螺旋动脉重铸异常，母胎血液灌注减少使子宫胎盘血液循环异常和胎盘功能障碍[9]。其中，重度PE病理生理变化在于全身小动脉痉挛使得管腔狭窄，外周阻力升高，导致微循环异常，使得组织缺血缺氧[10]。孕期妇女血清处于一定程度的高凝状态，这属于正常的妊娠生理改变，且对产后止血具有一定作用。为确保子宫动静脉血栓清除和促进子宫内膜产后再生修复，应维持凝血、纤溶功能平衡[11]。但是PIH孕妇因受诸多与凝血与纤溶系统平衡相关因素的影响，使得血栓形成的风险性较高，严重时可引起孕产妇和围产儿死亡[12-14]。

Fib作为纤维蛋白的前体，是糖蛋白之一，在肝脏中进行合成。Fib在血浆中的水平较高，且其含量与凝血酶活性存在显著关系，是引起血栓形成的主要因素[15]。Fib含量越高，意味着机体血栓形成的风险性较高。在肝细胞发生损伤时，会减少Fib的合成，导致对凝血活酶与纤溶因子的清除作用减弱，难以及时灭活肝素样抗凝物质而使其沉积[16]。Fib为凝血因子Ⅰ，可通过凝血酶的作用产生纤维蛋白，促使血小板聚集和黏附，引起内皮细胞受损，经外源性与内源性凝血系统可增强凝血功能[17-18]。本研究发现，PIH亚组Fib水平较正常对照组显著升高，且子痫亚组>重度PE亚组>轻中度PE亚组。结果提示，PIH患者血浆Fib含量明显上升，且与病情严重程度密切相关，意味着机体高凝状态较为显著，处在血栓前状态。在PIH孕妇体内凝血功能改变，且血液处于高凝状态时，发生弥散性血管内凝血的风险性较高。所以，临床中应密切监测PIH孕妇凝血功能指标的变化，及时预测并治疗血栓前状态，以避免弥散性血管内凝血，获得良好的妊娠结局。

PT作为体现血浆Fib和凝血因子V、Ⅶ、Ⅹ及凝血酶原的主要指标，其与外源凝血系统正常运行存在显著关系[19]。在肝细胞发生损伤时，会消耗大量凝血因子，使之合成减少。其次，在缺乏多种凝血因子时，亦可引起APTT的延长。APTT是体现血浆凝血酶原、内源凝血系统因子、纤维蛋白原及因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的主要指标，其与内源凝血系统的正常运行存在显著关系[20]。因此，PT主要用于评估外源性凝血系统功能，而APTT主要用于评估内源性凝血系统功能。近期国内研究报道，重度PE亚组Fib的水平较轻中度PE亚组、正常对照组显著升高，PT、APTT的水平亦较轻度PE组和对照组均显著降低，轻度PE组PT、APTT的水平较对照组显著降低[21]。本研究结果显示，轻中度PE亚组、重度PE亚组、子痫亚组PT、APTT的水平较正常对照组显著降低；子痫亚组PT、APTT的水平<重度PE亚组<轻中度亚组，与上述研究报道相符。上述研究结果提示，PIH孕妇较正常妊娠晚期孕妇具有较高的凝血风险，并且随着PIH病情程度的加剧，其凝血功能指标的变化更为明显。

与IgA、IgM不同的是，IgG是仅有的、能够通过胎盘的免疫球蛋白，其主要起到保护机体免疫功能的作用[22]。约45%的IgG存在于血清中，其余存在于组织中。IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白及其补体在血清中的含量可用于评估机体体液免疫功能状况[23]。本研究发现，轻中度PE亚组IgA、IgG、IgM的水平与对照组比较，均无明显差异；重度PE亚组、子痫亚组IgA、IgG、IgM的水平较对照组、轻中度PE亚组显著降低，且子痫亚组的降低幅度更为明显。分析其原因，可能因PIH孕妇B细胞体外分泌功能减弱，使得IgG的合成量明显减少。并且，PIH较正常孕期妇女具有更多的IgM型免疫复合物，且沉积于肾小球中，引起免疫损伤。

综上所述，PIH病情严重程度与免疫因子、凝血功能密切相关，及时检测PIH患者C3、C4、IgA、IgG、IgM和凝血功能，可及时发现并评估患者的病情状况。

利益冲突：无

作者贡献声明

龙青云：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；包婧：对文章的知识性内容作批评性审阅；王小丽：设计实验；吴瑕：采集数据；刘瑞雪：分析解释数据