α-硫辛酸联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的系统评价Δ

孔令希，王红梅，邱 峰，单雪峰

(重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400016)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)的治疗药物包括甲钴胺、肌醇、神经生长因子、前列腺素E1、依帕司他和α-硫辛酸等，各药的临床治疗效果有所差异[1]。近年来，随着抗氧化剂硫辛酸的治疗效果逐渐得到认可，临床上采用α-硫辛酸与甲钴胺联合治疗DPN的研究也越来越多。但国内外针对两者联合治疗DPN疗效的系统评价仍十分缺乏。因此，本研究通过文献荟萃分析(Meta分析)，系统评价α-硫辛酸联合甲钴胺治疗DPN的临床疗效及安全性，以期为临床合理用药提供循证学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象：符合1999年世界卫生组织制定的2型糖尿病诊断标准；发生周围神经病变。

1.1.3 干预措施：对照组患者单独使用甲钴胺治疗，观察组患者采用α-硫辛酸与甲钴胺联合治疗。

1.1.4 结局指标：(1)主要结局指标为临床治疗总有效率。显效，患者自觉症状消失，腱、膝反射明显好转或基本恢复正常，神经传导速度(nerve conductive velocity，NCV)增加≥5 cm/s；有效，患者自觉症状明显减轻，腱、膝反射有所好转但未完全恢复正常，NCV增加<5 cm/s；无效，患者自觉症状无改善，腱、膝反射无好转，NCV无明显改变；总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。(2)次要结局指标包括腓总神经运动神经传导速度(motor nerve conductive velocity，MNCV)、腓浅神经感觉神经传导速度(sensory nerve conductive velocity，SNCV)和药品不良反应。

1.1.5 排除标准：非RCT；动物实验、体外实验及综述；非静脉途径给药的研究；疗程<2周及>4周的研究；使用了扩张血管或改善循环等其他药物的研究；重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库、Pubmed、the Cochrane Library和EMBase等数据库，收集α-硫辛酸联合甲钴胺治疗DPN的文献，检索时限为建库至2018年9月。中文检索词为“α-硫辛酸”“甲钴胺”和“糖尿病周围神经病变”；英文检索词为“α-lipoic acid or thioctic acid”“mecobalamin or methylcobalamin”和“diabetic peripheral neuropathy or DPN”。

1.3 资料提取与方法学质量评价

由2名研究者严格按照纳入与排除标准独立筛选文献，提取相关信息和资料(包括文献基本信息、研究对象信息、干预措施和评价指标等)，完成后交叉核对和讨论。采用常用的Jadad量表[2]评价文献的方法学质量，该量表按照研究是否为RCT及其随机方法、是否为盲法以及是否报告研究对象脱落来评分，三者均符合各加1分；若随机方法正确、盲法有详细表述且描述正确再分别加1分，最高分5分；总分1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.4 统计学方法

采用Cochrane Library网站提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)表示，计量资料采用加权均数差(MD)表示，区间估计采用95%置信区间(CI)。采用卡方检验对研究结果进行异质性检验，若各研究间无统计学异质性(I2<50%，P>0.05)，采用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型进行合并分析。P<0.05为差异有统计学意义。Meta分析结果以森林图表示，可能的发表偏倚用倒漏斗图描述。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出文献1 570篇，其中，中国期刊全文数据库338篇，万方数据库篇533，中国生物医学文献数据库377篇，维普数据库288篇，英文数据库共34篇。排除重复文献后，保留文献594篇；阅读文章题目和摘要后，排除综述、非临床试验研究及其他不符合研究目的的文献，保留文献142篇。阅读全文，严格按照纳入与排除标准筛选，排除非随机研究22篇，研究对象不符合要求、非甲钴胺为对照或联合应用其他药物等干预措施不符合的文献59篇，排除结局指标不符合的文献31篇，排除数据不完整或未提供相关数据的文献12篇，最终纳入文献18篇[3-20]。

2.2 纳入文献的基本特征与方法学质量评价

18篇文献[3-20]共涉及1 728例患者，其中，观察组患者867例，对照组患者861例；均给予糖尿病常规治疗；对照组患者给予甲钴胺0.5或1.0 mg，静脉注射，1日1次；观察组者患者在对照组基础上加用α-硫辛酸600 mg，静脉滴注，1日1次；疗程均在2～4周范围内，见表1。18篇文献均为RCT，其中，2篇文献[12，17]报告了随机分组的具体操作和方法，其余文献均未具体描述随机分组方法；所有文献均未提出是否采用盲法，均未报告病例失访、退出情况。因此，2篇文献[12，17]评分为2分，其余文献评分均为1分，纳入文献整体质量不高。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：18篇文献[3-20]均报告了临床治疗总有效率，共1 728例患者。经异质性检验，各研究结果无异质性(P=0.99，I2=0%)，选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=4.43，95%CI=3.36～5.85，P<0.000 01)，见图1。根据疗程进行亚组分析，不同疗程亚组(2、3和4周)中，观察组患者的总有效率均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.000 01)，见表2。根据甲钴胺剂量进行亚组分析，两个剂量亚组(0.5、1.0 mg)中，观察组患者的总有效率均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.000 01)，见表3。

2.3.2 NCV：(1)11篇文献[3，5，9-13，15，17-18，20]报告了治疗前后腓总神经MNCV测定结果，各研究结果存在异质性(I2=95%，P<0.000 01)，选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者腓总神经MNCV明显快于对照组，差异有统计学意义(MD=5.75，95%CI=3.47～8.03，P<0.000 01)，见图2。(2)3篇文献[10-11，18]报告了治疗前后腓浅神经SNCV测定结果，各研究结果存在异质性(I2=95%，P<0.000 01)，选择随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，观察组患者腓浅神经SNCV明显快于对照组，差异有统计学意义(MD=4.87，95%CI=0.45～9.82，P=0.03<0.05)，见图3。

2.3.3 安全性：18篇文献中，5篇文献[8-10，15-16]详细描述了药品不良反应，其中，对照组患者中发生头痛2例，恶心1例；观察组患者中发生硫辛酸输注时局部疼痛2例，输注时局部疼痛3例(未写明输注何种药品)，头痛1例，皮疹1例，恶心1例，头晕1例；5篇文献[4，6，13，17，20]记录研究中均未发现药品不良反应；其他文献未提及药品不良反应发生情况。

2.4 发表偏倚

以总有效率的OR绘制倒漏斗图，结果显示，倒漏斗图对称性较好，提示分析结果无较大偏倚，见图4。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

注：①总有效率；②腓总神经MNCV；③腓浅神经SNCV

Note：①total efficiency; ②MNCV of common peroneal nerve;③SNCV of superficial peroneal nerve

图1 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 1 Meta analysis forest plot for comparison of total effective rate between two groups

表2 两组患者总有效率比较的不同疗程亚组Meta分析结果Tab 2 Sub-group meta-analysis results of different courses of treatment for total effective rate between two groups

表3 两组患者总有效率比较的甲钴胺不同剂量亚组Meta分析结果Tab 3 Sub-group meta-analysis results for comparison of total effective rate of different dose of mecobalamin between two groups

图2 两组患者腓总神经MNCV比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta analysis forest plot for comparison of MNCV of common peroneal nerve between two groups

图3 两组患者腓浅神经SNCV比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta analysis forest plot for comparison of SNCV of superficial peroneal nerve between two groups

图4 总有效率的倒漏斗图Fig 4 Funnel plot of total efficiency

3 讨论

本研究系统评价了α-硫辛酸联合甲钴胺对比单独使用甲钴胺治疗DPN的疗效与安全性，最终纳入18篇文献，共1 728例患者。Meta分析结果显示，α-硫辛酸联合甲钴胺治疗DPN的总有效率显著高于单独使用甲钴胺。腓总神经MNCV、腓浅神经SNCV在肌电图测定中的敏感度相对较高，能更好地反映NCV的变化及干预措施对DPN的治疗效果[21-22]。因此，本研究选取腓总神经MNCV、腓浅神经SNCV作为次要疗效评定指标进行Meta分析，结果显示，联合用药改善腓总神经MNCV、腓浅神经SNCV的效果更佳。总体而言，α-硫辛酸与甲钴胺联合应用在改善DPN的疗效方面优于单独使用甲钴胺。

α-硫辛酸与甲钴胺的药理作用不同，前者主要通过氧化应激机制发挥作用，后者通过促进神经细胞内多种物质的代谢合成而改善神经传导，两者联合应用，可在一定程度上达到增效目的，可更好地缓解和改善DPN的症状，此点可合理解释联合用药的疗效优于单独使用甲钴胺。同时，本系统评价结果也为两者联合应用的疗效提供了一定的循证学依据。

安全性方面，两组患者在治疗过程中均出现了个别症状轻微的药品不良反应，但未出现严重的药品不良反应，提示两种治疗方案的安全性均较好。

最后，本研究纳入的文献虽均为RCT，但数量不多，大部分文献纳入的病例数较少，且文献质量整体不佳，研究结果不可避免存在偏倚可能。为得到更高质量、更可靠的Meta分析结果，今后还需开展更多高质量、多中心和大样本的RCT。