噻托溴铵与沙美特罗替卡松联合吸入治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的疗效观察

耿培娜，张 龙，曹丽丽，童成刚#

(1.解放军陆军第七十一集团军医院干部病房，江苏 徐州 221004； 2.解放军陆军第七十一集团军医院神经内科，江苏 徐州 221004)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmo-nary disease，COPD)是指肺通气的气流受限持续存在并进行性发展，伴有气道和肺部慢性炎症反应，是一种可以预防和治疗的常见疾病[1]。COPD的病程可分为急性加重期和稳定期，其中稳定期COPD患者多表现为咳嗽、咳痰及气短等症状稳定或轻微，此时治疗的目的主要为减轻症状、阻止病情发展，缓解或阻止肺功能下降。COPD的治疗药物包括支气管扩张剂、全身糖皮质激素和抗菌药物等，其中支气管扩张剂最为常用[2]。2010年COPD全球专家共识指出，联合使用不同作用机制、不同作用时间的支气管扩张剂，可提高疗效，减少不良反应[3]。噻托溴铵和沙美特罗替卡松都是临床常见的气道舒张药物，前者为抗胆碱药，能与3种M受体结合，且作用强度大，持续时间久；后者是由丙酸氟替卡松与沙美特罗组成的气雾剂；上述2种药物联合应用可起到协同互补作用，具有缓解呼吸困难症状、改善肺功能及更好的抗炎作用等。本研究探讨了噻托溴铵与沙美特罗替卡松联合吸入治疗稳定期COPD的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年1月至2018年9月解放军陆军第七十一集团军医院收治的稳定期COPD患者86例，均符合中华医学会制定的相关标准[4]。本研究经医院伦理委员会批准，患者及其家属知情并签署知情同意书。排除标准：存在严重基础性疾病者；高血压病、糖尿病、肿瘤、血液和神经系统疾病者；精神疾病、意识障碍及不愿配合研究者；对噻托溴铵、沙美特罗替卡松不耐受者。采用分层随机抽样法分为观察组和对照组，每组43例。观察组患者中，男性31例，女性12例；平均年龄(65.2±6.6)岁；平均病程(9.2±3.4)年；学历水平：高中及以下28例，专科及以上15例；病情程度分级：中度27例，重度16例。对照组患者中，男性29例，女性14例；平均年龄(64.1±6.2)岁；平均病程(9.3±3.2)年；学历水平：高中及以下26例，专科及以上17例；病情程度分级：中度25例，重度18例。两组患者的基线资料相似，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均给予常规控制感染，低流量氧疗，纠正水、电解质及酸碱失衡，止咳平喘祛痰及营养支持等对症治疗。在此基础上，对照组患者给予噻托溴铵粉雾剂(规格：18 μg)，1次18 μg，1日1次。观察组患者在对照组的基础上加用沙美特罗替卡松粉吸入剂[规格：50 μg/500 μg(沙美特罗/丙酸氟替卡松)]，1次1吸，1日2次，早晚各1次。1个疗程(90 d)后比较两组患者的临床疗效。

1.3 观察指标

(1)免疫水平：于治疗前后清晨空腹抽取患者外周静脉血2 ml，加入含有乙二胺四乙酸二钾的抗凝管中，采用绝对计数的方式检测CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。SemiBioTMCD系列细胞检测试剂盒由上海汇中细胞生物科技有限公司提供，严格按其说明书操作。(2)肺功能指标：于治疗前后采集患者动脉血，采用全自动血气、电解质和生化分析仪(美国罗氏公司，型号：cobas b 123)检测动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)水平；采用肺功能仪(英国BTL公司，型号：CardioPoint-spiro)检测1 s用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)及6 min步行距离(6MWT)。(3)比较两组患者临床疗效的差异。

1.4 疗效评定标准

显效：治疗后，咳嗽等症状明显好转，肺部听诊未闻及湿性啰音，正常体力活动后无气短等症状；有效：治疗后，咳嗽等症状改善，肺部听诊可闻及细湿性啰音，且轻微体力活动仍会出现呼吸困难等症状；无效：治疗后，病情并未出现变化；总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%[5]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清免疫指标水平比较

治疗后，观察组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平明显优于治疗前和对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后血清免疫指标水平比较Tab 1 Comparison of serum immune indices between two groups before and after treatment

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05; vs. control group,#P<0.05

2.2 两组患者治疗前后肺功能指标、6MWT水平比较

治疗后，两组患者的PaO2、FEV1/FVC及6MWT水平较治疗前明显提高，PaCO2水平明显降低；且观察组患者PaO2、PaCO2、FEV1/FVC及6MWT水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后肺功能指标、6MWT水平比较Tab 2 Comparison of pulmonary function indices and 6MWT levels between two groups before and after treatment

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

Note: vs. before treatment,*P<0.05; vs. control group,#P<0.05; 1 mm Hg=0.133 kPa

2.3 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 3 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

3 讨论

COPD是指气流阻塞特征的慢性支气管炎或(和)肺气肿，气流阻塞进行性发展，但部分有可逆性，可伴气道高反应性，后期可并发慢性肺源性心脏病，严重时极易引发呼吸衰竭，具有发病率高、致死致残率高的特点，患者预后较差[6]。稳定期COPD治疗的关键在于改善运动耐量，提高生活质量及降低病死率[7]。药物治疗可预防和控制症状，减少急性加重的频率及减轻其严重程度。支气管扩张剂通过松弛支气管平滑肌使支气管舒张，缓解气流阻塞症状，已成为缓解COPD患者气流阻塞的重要药物，应首选吸入给药的方法。大多数COPD患者气道阻塞可逆，应用吸入性支气管扩张剂后FEV1水平升高，临床症状改善，规律性用药还可改善预后[8]。常见支气管扩张剂主要为β2受体激动剂、抗胆碱药及甲基黄嘌呤类(茶碱)药物[9]。目前，支气管扩张剂推荐采用吸入途径给药，其不良反应少，疗效高。

临床研究结果发现，COPD的临床特征包括气道、肺血管及肺实质慢性炎症，肺部不同位置出现肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及T淋巴细胞等大量增加[10]。激活的炎性细胞大量分泌白三烯B4、肿瘤坏死因子α和白细胞介素8等介质，从而破坏肺的结构，导致炎症反应的发生。T细胞表面大量的膜分子参与识别抗原及免疫反应过程。其中，CD3+为辅助型T细胞，可反映外周淋巴细胞总数、免疫功能状况。CD4+细胞为诱导/辅助性T细胞，是人体免疫系统最重要的枢纽细胞。CD8+细胞可直接识别并杀伤致病细胞。CD4+/CD8+被称为免疫调节指数，可迅速判断人体免疫功能发生紊乱的情况。研究结果显示，COPD患者体内存在T淋巴细胞紊乱的现象，CD4+/CD8+呈降低趋势[11-12]。因此，及时有效调节机体炎症反应状态，改善免疫功能，对于稳定期COPD患者的治疗具有重要意义。本研究结果显示，治疗后，观察组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平明显优于治疗前和对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明噻托溴铵联合沙美特罗替卡松有助于提高患者免疫功能，抑制机体慢性炎症的进一步发展。

噻托溴铵为新型长效季胺类抗胆碱药，可与迷走神经末梢释放的乙酰胆碱竞争，阻止乙酰胆碱与支气管平滑肌上的乙酰胆碱受体M1、M3结合，使细胞内环磷酸鸟苷水平降低，从而降低支气管平滑肌张力[13]。此外，噻托溴铵对于改善COPD患者的呼吸困难还具有积极意义。国外研究结果发现，噻托溴铵能显著增加中重度COPD患者的运动耐受量，改善肺功能和缓解临床症状[14]。沙美特罗替卡松为丙酸氟替卡松与沙美特罗的复方吸入制剂，是临床治疗COPD的常见药物，其作用机制是将吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂合二为一，前者能作用于激素受体，起到抗炎作用，后者作用于β2受体，可改善肺功能并预防病情恶化。

本研究结果显示，治疗后，两组患者的PaO2、FEV1/FVC及6MWT水平较治疗前明显提高，PaCO2水平明显降低；且观察组患者PaO2、PaCO2、FEV1/FVC及6MWT水平明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。观察组患者的总有效率为90.7%(39/43)，明显高于对照组的79.1%(34/43)，差异有统计学意义(P<0.05)。表明虽然上述2种药的作用机制不同，但联合应用时，其作用可出现叠加和互补，能显著改善患者肺功能及提高临床疗效，与李兴刚[15]的研究结果相似。

综上所述，噻托溴铵与沙美特罗替卡松联合吸入治疗稳定期COPD，疗效显著，能提高机体免疫水平，且对改善患者肺功能及缓解临床症状具有积极意义。