稳定型冠心病合并H型高血压患者血管内超声虚拟组织学冠脉斑块特征分析

朱桂平，郑坚奕，王宗涛，李搏维，林忠伟，曾智桓，张卫，雷达

(广东药科大学附属第一医院心内科，广东 广州 510080)

我国高血压防治指南将血浆同型半胱氨酸(Hcy)≥10 μmol/L的高血压定义为H型高血压，并把这一标准作为高血压重要的危险分层因素[1]。高Hcy血症是心血管疾病的独立危险因素，且与高血压性脑卒中、动脉粥样硬化、糖尿病、冠心病、周围血管疾病等发生发展密切相关[2]。高Hcy血症不但与冠脉病变的严重程度相关，还与冠心病的临床分型密切相关，在急性心梗、不稳定心绞痛时血Hcy水平升高更加明显，提示高Hcy参与了冠心病患者病变血管不稳定斑块的形成。在临床实践中，冠心病患者经常会出现病情变化，即由稳定型冠心病转化为急性冠脉综合征，从而导致各种灾难性心血管事件的发生，若能在稳定型冠心病阶段早期识别其潜在病情变化的迹象并给以干预，则可更好地改善预后。对于稳定型冠心病的患者，我们既往基于冠脉造影的研究已证实，在合并H型高血压时其冠脉病变支数及冠脉Gensini评分已与非H型高血压者存在差异[3]。此种情况下两组冠脉病变本身的斑块特征是否存在差异、有无预警不同临床结局的差异存在尚不清楚。血管内超声(IVUS) 可以对冠脉管壁情况及斑块性质进行判断，特别是虚拟组织学-血管内超声(virtual histology IVUS，VH-IVUS)还能对斑块主要成分给予准确分辨，是目前临床评估冠脉病变稳定性的常用手段之一。本研究选用IVUS包括VH-IVUS的方法对合并H型高血压的稳定型冠心病患者其冠脉病变特点进行分析，以期早期发现风险、判断病情。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月—2018年1月在我院经冠状动脉造影确诊且除外急性冠脉综合征的稳定型冠心病(SCAD)且合并高血压的患者52例，其中男33例，女19例，年龄46～78岁，平均(67±11.3)岁。冠心病诊断标准为：至少1支冠状动脉或主要分支管腔直径狭窄≥50%。根据血浆Hcy检查结果将患者分为：合并H型高血压组28例(血Hcy≥10 μmol/L),合并非H型高血压组24例(血Hcy<10 μmol/L)。两组临床基础情况包括性别、年龄、体重指数(BMI)、糖化血红蛋白(GHbAIC)、低密度脂蛋白(LDL)、动态血压检测24 h平均收缩压(SBP)、24 h平均舒张压(DBP)。

1.2 方法

1.2.1 血浆Hcy测定 空腹抽取静脉血3 mL，EDTA抗凝，采用酶循环法测定。

1.2.2 冠脉造影病变分析 采用 Judkin 法行冠脉造影，经股动脉或桡动脉途径进行，常规进行多体位投照，由2名有经验的医生采用直径法评价冠脉狭窄程度，分别采用血管支数法和Gensini评分系统对冠脉病变进行评价，单盲，结果取平均值。

1.2.3 IVUS冠脉病变分析 造影所确定的靶血管行IVUS检查。采用美国Boston scientific iLab血管内超声诊断仪，探头频率40 MHz。超声探头自靶病变远端至少10 mm起，以0.5 mm/s速度由回撤装置自动回撤至指引导管内，全部过程录像记录以及后续脱机分析。灰阶成像及虚拟组织学分析在术后由操作者和另一名独立的未参加操作而熟悉IVUS分析技术的医生双盲评定，取二者的平均值。采用心脏舒张末期最狭窄血管横截面进行分析。测量方法按照血管内超声在冠状动脉疾病中应用的中国专家共识(2018)进行[4]。测量选取最狭窄管腔的横截面积和血管外弹力膜面积，参考血管段测量取同一血管的距病变部位10 mm 内斑块负荷最小的远端或及近端，选取的最小管腔的部位和参考血管之间没有大的分支血管。斑块的性质根据虚拟组织学的软件进行分析。血管重塑指数=病变处血管外弹力膜面积/参考段血管平均外弹力膜面积,>1.05为正性重构， <0.95为负性重构；计算指标包括坏死组织面积、钙化组织面积、纤维组织面积、纤维脂质面积、面积狭窄率、血管重塑指数。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组基础资料比较

两组患者性别、年龄、BMI、24 h平均SBP(SBP)、24 h平均DBP(DBP)、糖化血红蛋白(GHbAIC)、低密度脂蛋白(LDL)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

2.2 两组患者血浆Hcy水平比较

两组患者血浆Hcy水平比较差异有统计学意义(P<0.05)；合并H型高血压组冠脉3支血管病变比例增高(57.14%vs41.67%)、Gensini评分增高(30.82±7.18vs26.35±4.27),差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者面积狭窄率、纤维组织面积、钙化组织面积比较

两组患者面积狭窄率、纤维组织面积、钙化组织面积比较差异无统计学意义 (P>0.05)，而合并H型高血压组血管重构指数、正性重构比例、脂质坏死组织面积、纤维脂质组织面积均较对照组升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 两组患者临床基础资料比较Table 1 Comparison of clinical basic data between two groups

表2 两组冠脉病变血管支数和Gensini评分情况比较Table 2 Comparison of vascular count and Gensini score in coronary artery disease between two groups

与合并非H型高血压组比较:#P<0.05。

表3 两组冠脉斑块性质比较Table 3 Comparison of coronary plaque features between two groups

与合并非H型高血压组比较：#P<0.05。

2.4 相关分析结果

相关分析显示血浆Hcy水平与冠脉3支血管病变比例、Gensini评分有正相关关系，相关系数分别为0.53、0.70(P<0.05)；与血管重构指数、正性重构比例、脂质坏死组织面积、纤维脂质组织面积有正相关关系，相关系数分别为0.41、0.40、0.49、0.37(P<0.05)，而与面积狭窄率、钙化组织面积、纤维组织面积无相关关系(P>0.05)。

3 讨论

既往研究显示，Hcy每升高5 μmol/L则冠心病发病风险增加 32%，每降低3 μmol/L则发病风险降低16%，而且血浆 Hcy 水平与冠状动脉粥样硬化严重程度、发生发展及预后有关[5-7]。本研究显示，稳定型冠心病合并高血压的患者中，合并H型高血压组尽管在其他常见危险因素如体重指数、LDL、糖化血红蛋白、24 h平均收缩压及舒张压都没有明显差异的情况下，其冠脉造影显示的3支血管病变比例及与冠脉狭窄程度和供血范围相关的Genisini评分已较非H型高血压组升高，这点与既往其他研究结果一致，进一步证实了高Hcy血症和高血压共同促进动脉粥样硬化的发生。动脉粥样硬化多种族研究(MESA) 中将Hcy水平增加到Framingham风险评分标准中，对研究对象进行评分，结果为0.35(95%CI=0.17-0.53,P<0.001)，为Hcy在心血管风险评估中的作用提供了支持。

在不同的冠心病临床类型中，其Hcy升高的程度存在不同。多数资料显示其升高的程度为：急性心肌梗死>陈旧性心梗>不稳定心绞痛>稳定型心绞痛[8-10]。Hcy 及其代谢产物可导致氧化应激反应和炎性反应，促进低密度脂蛋白(LDL)氧化及沉积，影响血管内皮细胞及血管平滑肌细胞活性及功能，促使脂代谢紊乱、血栓形成，抑制血管再生，进而参与冠状动脉粥样硬化的发生、发展[11]。稳定型冠心病合并高血压的患者临床转归并不相同，部分患者可能会转化为急性冠脉综合征(ACS)。导致ACS的主要原因是动脉粥样硬化斑块破裂以及血栓形成，而这些均取决于斑块的不稳定性，即易损性。虽然目前IVUS对易损斑块尚缺乏明确定义，但多数研究认为低回声、富含脂质核心、薄纤维帽、正性重构等代表了斑块不稳定的特征，如何识别易损斑块是近年来冠心病领域的重要内容[4]。临床观察显示，H型高血压与ACS的发病密切相关，原发性高血压患者Hcy 水平的升高会促使ACS的发生，H型高血压的有效控制对预防 ACS具有重要意义[12-13]。在临床分型为稳定型冠心病的阶段，其血浆Hcy水平的差异是否在动脉硬化特征方面已显示有不同变化，是否存在斑块易损性增加的倾向，这对早期发现危险征象并给以积极干预，从而改善预后会有更加积极的意义。

IVUS能够准确测量血管管腔、直径以及病变严重程度和性质，在提高对冠脉病变的认识方面起到了非常重要的作用，是一种优于冠脉造影的鉴别斑块性质的方法， IVUS上发现的低回声斑块、夹层、血栓形成等多与ACS有一定的相关。在郑卫峰等[14]的研究中，与非H型高血压组相比，H型高血压组冠脉内软斑块、斑块破裂及夹层、血栓形成更多见，正性重构更多见，提示H型高血压与冠脉粥样硬化斑块的易损性有关。但由于IVUS的最大分辨率为100 μm，对准确识别斑块的成分存在一定困难，特别是对斑块表面薄层纤维帽、脂质核心等结构难以分辨。作为新型斑块分析技术，VH-IVUS以血管内超声为基础，对回声中的频谱信号进行分析，通过识别不同组织的不同回声频率，对斑块的组织成分进行模拟显像，能更准确和定量评价不稳定斑块的主要成分脂质核心,能有效识别富含脂质坏死核，从而弥补了IVUS的不足,对于识别不稳定、易于破裂的斑块具有重要的意义[15]。张宜春等[16]研究发现，与稳定型心绞痛组患者比较,非ST段抬高型ACS组VH-IVUS下病变斑块含坏死组织、纤维脂质成分百分比和易损斑块(TCFA)发生率明显增高。而影像学鉴别的不稳定、易损斑块与临床预后也显示具有一定的相关关系。PROSPECT研究是全球第一个前瞻性评价冠脉硬化斑块自然病史的多中心临床研究，研究结果显示，IVUS和VH-IVUS测定的包括易损斑块在内的斑块基线特征对非罪犯斑块相关主要不良心血管事件(MACE)有独立预测作用[17]。

本研究通过IVUS、VH-IVUS的方法，对临床分型尚为稳定型冠心病的患者，通过分析其斑块组分的差异，评价H型高血压造成的影响。研究结果显示，与非H型高血压组相比，H型高血压组血管重构指数增高，正性重构比例增高；尽管两组面积狭窄率尚未显示统计学意义的差异，但VH-IVUS下其病变组分已存在差异，H型高血压组斑块脂质坏死组织面积、纤维脂质组织面积比例升高。而正性重构、脂质坏死成分、纤维脂质成分更与斑块的不稳定、易破裂等特征相关[18]。提示在目前稳定的临床表现下，合并H型高血压者其冠脉病变可能已存在潜在的更高风险，发生ACS的根源已在悄然滋长。使用IVUS特别是VH-IVUS早期识别潜在的斑块不稳定特征，对预测病情发展并给予早期积极干预提供了参考依据。

PROSPECT研究中，非罪犯病变相关MACE低于之前的预计，充分体现了最佳化药物治疗的重要性和带来的获益；非罪犯病变引起的严重心血管事件发生率明显低于已置入支架的罪犯病变引起的严重心血管事件发生率，同样说明最佳化药物治疗功不可没[17]。临床观察中，使用叶酸治疗能改善H型高血压患者的临床预后，在中国人群进行的CSPPT研究，不但使首发的脑卒中风险下降23%，还可使包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的复合心血管事件风险下降20%[19]。以上研究都显示了早期发现和早期干预的重要意义，而减少易损斑块、改善斑块稳定性不排除是药物治疗获益的因素之一。

H型高血压可加重冠脉病变，与ACS发生密切相关。即使在稳定型冠心病的患者，IVUS特别是VH-IVUS下冠脉病变特征已显示斑块不稳定的征象，为能尽早期发现危险预警并早期干预，从而最终更好地改善临床预后提供了新思路。由于本研究为回顾性病例分析，样本量小，未纳入其他冠心病危险因素，未将非罪犯病变特征纳入分析等，研究结果存在一定的局限性，还需要更大样本量的前瞻性随机对照研究进一步探索，特别是设计观察对H型高血压干预治疗后IVUS、VH-IVUS下斑块特征的变化对阐明新的治疗思路意义更大。