吸烟与糖尿病肾病发生相关性的Meta分析

丁灵丹 ，邵鹏 ，李敏 ，蓝家荣

（1.义乌市中心医院，浙江 义乌 322000；2.湖州市中医院，浙江 湖州 313000）

糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症，也是糖尿病患者进入终末期肾衰竭的主要原因和直接原因[1]。既往研究表明，与糖尿病肾病发病相关的因素主要有性别、年龄、糖尿病发病的年龄和病程[2]。最近的研究发现，吸烟也可增加糖尿病肾病的风险[3]，但是否为糖尿病肾病发展的独立危险因素尚存在争议。同时，因为糖尿病肾病起病隐匿，大多数患者诊断时肾功能损伤已不可逆，故针对糖尿病肾病的发生、发展危险因素的分析有助于糖尿病肾病的预防[4]。所以，将吸烟与糖尿病肾病的发病风险进行Meta分析，以便为糖尿病患者控烟提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库、中国知网、PubMed、Embase、Cochranelibrary。收集2018年10月之前在国内外发表的关于吸烟与糖尿病肾病发生风险的病例对照试验的中文及英文文献。中文检索词包括：糖尿病肾病、吸烟、危险因素、流行病学调查。英文检索词包括：diabetic nephropathy、smoking、cigarette、epidemiological survey、risk factor。 检索词自由组合并用逻辑连接词“AND”或“OR”连接，在计算机检索的基础上辅以手工检索和文献追溯等方法。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：（1）研究类型：病例对照研究和队列研究，文献语种不限；（2）研究对象：糖尿病肾病为试验组，对照组为单纯糖尿病患者，包括1型糖尿病和2型糖尿病，观察吸烟与不吸烟状态下，糖尿病肾病的发生情况；（3）病例对照研究有明确的病例组和对照组；（4）文献刊登于北大核心期刊、统计源期刊或浙江省公开发行期刊，文献质量评价工具采用Newcastle-Ottawa（NOS）量表，剔除评分低于4分的文献。排除标准：（1）会议摘要与重复发表文章；（2）综述、病例报告或摘要等未能获取全文；（3）满足以下任何一条：文献数据不完整、不符合研究设计要求、无说服力的研究、数据错误。

1.3 文献筛选 由2名评价员独立筛选文献并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三位研究者裁决，缺乏的资料尽量与原作者联系并予补充。首先用NoteExpress v3.2检索不同数据库排除重复文献共95篇，然后通过文献的题目与摘要排除明显不相关的文献。进一步阅读全文，参照排除标准剔除不符合研究的文献共362篇，最终纳入文献21篇。

1.4 统计学处理 根据纳入文献研究糖尿病患者的基线特征，根据文献提示将患者地域分布分为欧美、中东、亚洲三个亚组；根据患者年龄分层分为＜60岁组、≥60岁两个亚组；根据糖尿病类型分1型糖尿病、2糖尿病两个亚组；根据糖尿病病程分为＜10年、10~20年、＞20年三个亚组；根据蛋白尿程度分为微量蛋白尿、大量蛋白尿两个亚组；根据吸烟状态分为非当前吸烟 （诊断为糖尿病肾病后即戒烟）、当前吸烟（诊断为糖尿病肾病仍吸烟）两个亚组。采用Cochrane协作网RevMan 5.0软件进行Meta分析，对收集的资料及提取的数据进行统计学分析，最终结果用森林图表示。用Q检验和采用I2衡量异质性的大小，若I2＜50%则采用固定效应模型，若I2＞50%则选用随机效应模型（D-L法）合并。以应变量OR值为坐标值，标准误SE为纵坐标绘制倒状漏斗图来分析是否存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献评价 21篇文献在研究对象选择板块报告较为完整，表明都恰当地确定了代表性病例组以及对照组。在组间可比性板块的得分较高，大部分研究考虑了年龄、性别的因素。但在暴露因素测量方面，大部分国内发表的研究未明确提出无应答率。总体而言，所纳入的研究文献质量较高，符合进一步行Meta分析的标准。

2.2 纳入文献基本特征 初步检索出文献468篇，根据纳入与排除标准，经逐一筛选、剔除，最终纳入国内外总体质量较高的21篇文献[5-25]，包含78496例糖尿病患者，发表时间1984-2018年，其中英文14篇、中文7篇，均为病例对照研究，纳入文献基本特征详见表1。

2.3 Meta分析 对纳入的21篇文献进行异质性检验后发现文献存在异质性 （P＜0.01，I2=81%），故采用随机效应模型。Meta分析结果见图1，合并后的 OR 值为 1.55（95%CI：1.32～1.82），P＜0.00001，说明吸烟与糖尿病肾病的发生存在相关性。

2.3.1 地域分层 吸烟与各个地域糖尿病肾病患病风险Meta分析结果显示：在亚洲地区，OR=1.6（95%CI：1.27～2.01），P＜0.01；在欧美地区，OR=1.51（95%CI：0.84～2.71），P＞0.05；在中东地区，OR=1.46（95%CI：1.34～1.59），P＜0.01； 据异质性检验结果，对三个亚组采用随机效应模型，结果显示OR=1.55（95%CI：1.31～1.83），差异有统计学意义（P＜0.01），说明只有在亚洲地区及中东地区，吸烟与糖尿病肾病的发生风险存在相关性。

2.3.2 年龄分层 吸烟与各个年龄段的糖尿病肾病患病风险Meta分析结果显示：＜60岁，OR=1.46（95%CI：1.05～2.05），P＜0.05；＞60 岁，OR=1.47（95%CI：1.13～1.92），P＜0.01。 据异质性检验结果，对两个亚组采用随机效应模型，结果显示OR=1.46（95%CI：1.21～1.77），差异有统计学意义（P＜0.01），说明各个年龄段都有糖尿病肾病的发生风险。

2.3.3 糖尿病病程分层 吸烟与不同糖尿病病程的糖尿病肾病患病风险Meta分析结果显示：病程＜10 年组，OR=1.38（95%CI：0.79～2.43），P＞0.05；病程10～20 年组，OR=1.47（95%CI：1.35～1.61），P＜0.01；病程＞20 年组，OR=2.09（95%CI：1.61～2.71），P＜0.01；根据异质性检验结果，对三个亚组采用固定效应模型，结果显示 OR=1.53（95%CI：1.41～1.65），差异有统计学意义（P＜0.01），说明随着糖尿病病程增加，其糖尿病肾病风险亦随之增加。

2.3.4 糖尿病类型分层 吸烟与不同类型糖尿病的糖尿病肾病患病风险Meta分析结果显示：1型糖尿病，OR=1.85 （95%CI：1.51～2.27），P＜0.01；2 型糖尿病，OR=1.35（95%CI：1.11～1.65），P＜0.01。 根据异质性检验结果，对两个亚组采用随机效应模型，结果显示 OR=1.43（95%CI：1.21～1.70），差异有统计学意义（P＜0.01），说明无论是1型或者2型糖尿病，吸烟与糖尿病肾病发生风险都存在相关性。

2.3.5 吸烟状态分层 吸烟与不同吸烟状态的糖尿病肾病患病风险Meta分析结果显示：当前吸烟，OR=1.58（95%CI：1.16～2.16），P＜0.01；既往吸烟，OR=0.8（95%CI：0.56～1.13），P＞0.05。根据异质性检验结果，对两个亚组采用随机效应模型，结果显示OR=1.27（95%CI：0.74～2.18），差异无统计学意义P＞0.05，说明只有当前吸烟与糖尿病肾病发生有相关性。

2.3.6 蛋白尿量分层 吸烟与不同蛋白尿量的糖尿病肾病患病风险Meta分析结果显示：大量蛋白尿，OR=1.42（95%CI：1.29～1.56），P＜0.01；微量蛋白尿，OR=1.24（95%CI：0.98～1.57），P＞0.05。 根据异质性检验结果，对两个亚组采用固定效应模型，结果显示 OR=1.39（95%CI：1.27～1.52），差异有统计学意义（P＜0.01）。说明吸烟与糖尿病发生微量蛋白尿及大量蛋白尿都有相关性。

表1 纳入文献基本特征

图1 吸烟与糖尿病肾病的发生风险的Meta分析

2.4 发表偏倚分析 漏斗图未呈现明显不对称性，表明纳入的21篇文献无明显发表偏倚。详见图2。

图2 吸烟与糖尿病肾病的发生风险发表偏倚的漏斗图

3 讨论

糖尿病患者一旦发展到糖尿病肾病，其治疗费用大大增加，且心脑血管并发症的发生率也会直线上升[26-27]。同时，糖尿病肾病尚无令人满意的治疗方法，因此对不良生活方式的干预非常重要。吸烟是一种在中国人群中暴露率相当高的生活方式，所以研究吸烟与糖尿病肾病发病风险之间的相关性有重要的公共卫生学意义。有研究指出，吸烟不仅作为独立的危险因素会增加糖尿病发生的危险，同时也可加速糖尿病血管并发症的发生和发展[28]。

本研究显示，吸烟与糖尿病肾病的发生存在明显相关性，对亚组分析后发现，亚洲及中东地区、糖尿病病程＞10年、1型及2型糖尿病、当前吸烟、大量蛋白尿与糖尿病肾病发生存在相关性。通过不同亚组的OR值比较发现，随着年龄及糖尿病病程的增长，吸烟导致糖尿病肾病发生风险增加。分析原因可能是吸烟可引起氧化应激、脂质以及糖基化终产物的积聚，进而引起肾小球基底膜的增厚，系膜硬化，导致肾小球硬化和间质纤维化[29]。

通过此Meta分析，表明糖尿病患者中无吸烟史者比吸烟者能够减少糖尿病肾病发生的风险。所以，护理人员应加强对糖尿病吸烟者的健康教育，从糖尿病肾病的发生点来劝说患者做好戒烟工作，从而更好地预防糖尿病肾病的发生。

虽然本Meta分析纳入21篇质量相对高的文献，且纳入文献研究对象较多，但纳入文献中尚无吸烟量、吸烟年限及吸烟深度（浅吸烟或深吸烟）与糖尿病肾病发生的关系研究，文献中虽然提及了当前吸烟及既往吸烟，但未说明时间段。同时，由于进行亚组分析，导致亚组内文献数量有限，不能很好地反映各个分层与糖尿病肾病发生的关系。所以，未来的研究应尽可能作细化。