微视野计在糖尿病视网膜病变的临床应用△

王建伟 接传红

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病常见的慢性微血管并发症，是工作年龄人群第一位的致盲性疾病。我国20岁以上糖尿病患者已超过9200万，是全球糖尿病患者人口最多的国家，其中DR患病率为24.7%～37.5%[1]。目前主要采用中心视力来评价DR的视功能损害程度，但中心视力并不能反映视功能的所有方面，它忽视了影响患者自身感知的中心或旁中心暗点，以及影响视觉任务(如阅读)的中心视野。事实上，糖尿病患者即使视力完好、视野完整，但在昏暗光线和低对比度条件下，常感视觉受损和难以识别物体轮廓。在临床发现DR前，为发现早期视觉功能异常，需定量分析糖尿病患者早期精细的视觉异常。

微视野计将视网膜影像和视网膜敏感度直接对应，实现了结构检查和功能检测的结合，可以测量黄斑区10°～20°中心视野，可探测暗点，提供“盲”区的进展情况信息；内置的眼位跟踪系统，可即时监测固视，自动补偿眼动，同时提供患者的固视稳定性及偏心注视优势位置的定量结果。本文将就当前主要

分析眼底相关视网膜敏感度阈值的微视野计在DR视功能评估及早期诊断、治疗中的应用进行综述。

1 微视野对DR视功能评估

1.1 视网膜敏感度与视网膜结构改变的研究微视野计可以评估糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)常见的形态改变与视网膜敏感度的关系。据报道，神经上皮脱离占DME的15%～30%，神经上皮脱离的DME患者视力预后不佳[2]。研究伴有中心凹下神经上皮脱离与不伴有中心凹下神经上皮脱离的DME眼的形态和功能特征发现：伴中心凹下神经上皮脱离眼中，4°和12°范围内的视网膜敏感度较低；中心凹下神经上皮脱离与外界膜的中断及视网膜敏感度下降显著相关；在无中心凹下神经上皮脱离眼中视网膜高反射点的数目、中心凹下神经上皮脱离的存在、脉络膜厚度、12°范围内视网膜敏感度直接相关。在中心凹下神经上皮脱离眼，脉络膜厚度和12°范围内视网膜敏感度呈负相关[2]。Kothari等[3]研究DME不同形态和结构改变的相关性，视网膜敏感度在囊样水肿中度下降，神经上皮脱离区视网膜敏感度下降，视网膜敏感度与OCT类型的相关性较与视网膜厚度更高。Velaga等[4]研究了DME患者视网膜敏感性与囊样空间特征的相关性，发现DME患者的总囊样空间容积与最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)或视网膜敏感度无显著相关性，中心凹囊样空间光强与中心凹视网膜的敏感性呈负相关。

微视野计可以评估DR引起视网膜光感受器解剖结构的破坏与视网膜敏感度的关系。研究表明，同一DME患者的外界膜(external limiting membrane，ELM)和内/外神经节(photoreceptor inner segment/outer segment junction，IS/OS)的完整性间有很强的相关性，IS/OS和ELM完整性与DME患者视功能呈正相关[5]。研究DME视网膜敏感度与IS/OS完整性的关系，发现缺少IS/OS连接与视网膜敏感性降低3.28 dB显著相关，IS/OS连接中断与视网膜敏感度降低显著相关[6]。Kim等[7]分析黄斑疾病患者微视野参数与光学相干断层成像的相关性，发现外界膜、椭圆体区、交叉区的缺陷与视网膜敏感度、黄斑完整性指数异常显著相关，视功能受外界膜缺陷影响最敏感。微视野计对评估黄斑疾病视功能异常是敏感有效的，尤其是外层视网膜病变。

微视野计可以评估DR出现硬性渗出、棉絮斑与视网膜敏感度的关系，两者均可引起视网膜敏感度下降。DR外层视网膜存在硬性渗出和视网膜增厚可导致视网膜敏感度降低，但这与硬性渗出大小无关[8]。Soliman等[9]发现DME黄斑硬性渗出、囊样水肿与视网膜敏感度下降相关。Kim等[10]研究了糖尿病患者棉絮斑的微视野表现，包含棉絮斑区域视网膜敏感度明显低于周围对照，微视野计发现棉絮斑留下的永久相对暗点，不包含棉絮斑的临近视网膜敏感度低于年龄匹配组。

1.2 视网膜敏感度与视网膜厚度相关性研究近年来，微视野计应用于DME视网膜敏感度与视网膜厚度的相关性研究。目前大多研究发现，黄斑厚度与黄斑敏感性明显负相关。Hatef等[11]研究DME黄斑敏感度与视网膜厚度的相关性，共研究11例(22眼)DME患者，发现中心凹厚度≤280 μm时，中心凹厚度每增加1 μm，视网膜敏感度增加0.03 dB，中心凹厚度>280 μm时，中心凹厚度每增加1 μm，视网膜敏感度下降0.05 dB。该研究提示黄斑敏感度改变取决于视网膜的厚度。但也有研究未发现二者的相关性。Kim等[12]研究有临床意义DME的DR患者相对敏感度、微视野测量视网膜敏感度的相关性，发现有临床意义DME相对敏感度与视网膜敏感度中度相关，二者均与视网膜厚度无关。相对敏感度与微视野计相互补充，可作为评估视功能的工具。还有研究也未发现视网膜敏感度与黄斑中央视网膜厚度的相关性[13]。观察结果的差异一方面可能是不同微视野计的原理及程序设计有所不同，测量的视网膜敏感度范围也不同；另一方面由于DME持续时间无法准确评估，DME造成的视网膜光感受器细胞层的损害程度不同，DME的不同类型及黄斑区存在的硬性渗出的位置、范围等也可能影响视网膜敏感度。

1.3 固视特征的研究微视野还可以定量视网膜固视特征，提供精确且客观的视网膜注视点及固视稳定性的监测信息。固视是一个尝试看到选定目标包含与目标相关的视网膜功能区域的光学聚焦过程，固视特征是与患者视觉质量，特别是阅读能力相关的参数。研究表明，DME患者黄斑区视网膜敏感度破坏，但利用微视野计对DME患者固视特征研究发现，固视特征差异很大。Gella等[14]研究了357例糖尿病患者的固视特征，73例固视相对不稳定，25例中心固定不良；在中心固定不良的受试者中，72%(18名受试者)具有相对不稳定的固视；较差的中心固视和相对不稳定固视与BCVA显著相关。Yohannan等[6]研究25例(37眼)DME患者，中心固视30眼(81%)，旁中心固视3眼(8%)，偏心固视4眼(11%)。Nittala等[15]研究不同分期DR视网膜敏感度及固视类型，发现80%患者是稳定、中心固视，在不同分期DR固视位置和固视稳定性没有显著性差异。Hatef等[11]研究11例(22眼)DME患者，21眼(95.4%)固视稳定，1眼(4.5%)固视相对不稳定，15眼(68.2%)中心固视，3眼(13.6%)旁中心固视，4眼(18.2%)偏心固视，大多数患有DME眼具有稳定的中心固视。有研究发现40眼DME中，固视稳定8眼(20%)；固视相对不稳定14眼(35%)，固视不稳定18眼(45%)[13]。这可能是由于DME持续时间在横断面研究无法准确定量，水肿导致机械和毒性应激可能影响黄斑细胞的存活或残存功能。

2 微视野计在DR早期诊断应用

在视力损害和临床出现视网膜病变之前，早期视网膜改变可能出现视功能细微改变，如辨别颜色。糖尿病患者可能维持良好视力很多年，经常没有意识到任何视网膜损害和视力异常[16]。微视野计可以发现DR出现前，视网膜敏感度的改变。

2.1 无DR糖尿病患者的发现尽管DR主要被认为是微血管异常，一些证据支持早期视网膜受累阶段，在血管异常前就存在初步的神经损伤，有关神经损伤早期研究集中在功能分析，从视网膜地图、视野到颜色和对比敏感度测试。微视野计测量的固视和视网膜敏感度信息可更好理解黄斑功能，可用来评估视网膜细胞活力，这些测试结果可能有助于发现糖尿病前期和无视网膜病变的糖尿病患者早期视功能损失[17]。糖尿病前期患者与健康人群相比，固视类型、测试反应、视网膜敏感度明显不同[17]。Montesano等[18]发现无DR糖尿病患者的视网膜敏感性和相应的视网膜神经节细胞层——内丛状层厚度之间存在显著的相关性，但是在健康受试者二者间无相关性。无DR糖尿病患者的结构——功能关系存在显著差异，提示糖尿病对与内层视网膜有关的视功能破坏可能有额外影响。Gella等[19]发现与非糖尿病患者相比，无视网膜病变的糖尿病患者平均视网膜敏感度显著降低，但平均视网膜敏感度与BCVA、糖尿病病程、糖化血红蛋白和中心凹厚度呈显著负相关，视网膜厚度增加是视网膜敏感度异常的重大风险，视网膜内层和中心凹轮廓改变与DR患者平均视网膜敏感度(mean retinal sensitivity，MRS)降低和视网膜前膜存在相关性，中心凹轮廓和视网膜色素上皮的改变与MRS降低相关。无视网膜病变的糖尿病患者视网膜敏感度降低，提示2型糖尿病患者早期存在神经元损害。Nittala等[15]发现，视网膜敏感度随DR严重程度增加而显著下降。与健康人相比，无DR的糖尿病患者视网膜敏感度明显下降，严重非增殖DR患者中心20°范围视网膜敏感度显著低于其他分期DR患者。微视野计可以发现无DR糖尿病患者早期视网膜敏感度损失。Al Shafaee等[17]最先研究了糖尿病前期患者的黄斑功能，发现40%固视类型异常、测试反应延迟，52%黄斑敏感度异常，与非糖尿病患者相比有显著性差异，与糖尿病患者相比，除固视类型外，其他无显著性差异。有学者研究无DR的糖尿病患者及非糖尿病患者白内障术后的黄斑功能和形态，发现糖尿病不影响手术结果，但6个月后糖尿病患者出现轻度黄斑区厚度增加和对应的视网膜敏感度下降，可能影响远期视功能[20]。

2.2 早期非增殖DR的发现近年随着微视野计的应用，发现没有视网膜病变的2型糖尿病患者视网膜敏感度下降。De Benedetto等[21]在无DME的非增殖性DR患者的研究中，微视野计发现早期非增殖DR患者与匹配对照相比，视网膜敏感度下降，2型糖尿病患者下降更明显[21]。研究表明在DME发展前，高血压、血糖控制不良与更差的视网膜敏感度相关。推测与1型糖尿病相比，2型糖尿病视网膜功能下降可能继发于更高的血压和更高的视网膜厚度，这两点可能是神经元损害更快、视网膜敏感度下降更明显的原因。微视野计不仅在2型糖尿病，而且在1型糖尿病的早期阶段也可发现视功能损害[21]。

2.3 DME的早期发现DME长时间持续累及黄斑中心，导致的视力损害是确切和不可逆的。在视力受损前，患者可能出现其他视功能异常，如阅读速度、视物变形、视物模糊、相对暗点、对比敏感度下降，而传统检查无法定量和评估。微视野计可在视力受影响前识别视功能损害，发现黄斑区早期精细缺陷。

Edington等[22]发现，尽管视力良好，DME患者的阅读速度可能会降低。微视野计中央4个视网膜点与最大阅读速度高度相关。因此，微视野检查可能是一种有用的额外的功能检查，在量化DME患者视功能方面可能比BCVA更好，可能替代DME患者阅读速度的评估。DME视功能和黄斑形态的相关性研究发现，从无黄斑水肿、无临床意义的黄斑水肿到有临床意义的黄斑水肿，黄斑厚度明显增加，黄斑敏感度明显下降，3组视力和黄斑敏感度明显相关，有临床意义的DME组视网膜敏感度与黄斑厚度明显相关。在DME早期阶段有视网膜形态和功能改变，随疾病的发展两者明显相关，微视野计提供了与视力一致的视功能评估，可能对研究黄斑水肿早期阶段黄斑视功能改变更敏感[23]。微视野计有助于理解DR、DME的病理生理。Vujosevic等[24]研究DME眼底自发荧光与微视野视功能相关性，发现76.8%的患者自发荧光增高，在自发荧光增高区域视网膜敏感度下降。他们假设自发荧光增高可能依赖视网膜胶质细胞，推论在糖尿病视力丧失的病理生理中神经胶质细胞起作用。

3 微视野对DR的治疗评价

微视野计随访检查是使用在统一的解剖学位置精确进行重复测试获取的，所以可以满足对随着视网膜病理进展进行的视网膜功能精确地评估。近年来微视野计已成功应用于DR治疗随访。

3.1 对DR治疗有效性的评估微视野计对视网膜敏感度及固视特征的测量，可应用于DR治疗有效性的评估。在DME抗VEGF治疗后，中心视网膜厚度、内层视网膜厚度显著下降，内外层视网膜高反射点数量显著减少，BCVA显著提高，高反射点数量与视网膜敏感度呈负相关，与二元椭圆形轮廓面积呈正相关。这些新参数可能有助于DME的治疗评估[25]。雷珠单抗与激光治疗DME的研究发现，雷珠单抗组比激光治疗组黄斑区4°平均敏感度提高更显著[26]。在贝伐单抗治疗DME的研究中，间隔4周的3次注射后，随访24周，发现视网膜敏感度显著提高，固视稳定性、固视位置改善[27]。DME注射哌加他尼钠(pegaptanib)后中心凹厚度显著降低，视网膜敏感度及颜色分辨力提高[28]。Mastropasqua等[29]研究了玻璃体内注射地塞米松植入物后DME患者 1 a 随访期的形态和功能，在注射后1个月，BCVA和视网膜敏感度均显著改善，4个月视网膜敏感度改善仍有统计学意义，5个月BCVA改善仍有统计学意义。在DME眼中，玻璃体内注射地塞米松植入物在治疗1个月后和4个月后即可确定形态学和功能的改善。Mathew等[30]观察地塞米松植入物注射治疗DME后功能和形态学改变，发现地塞米松治疗8周对黄斑有快速明显的影响，32周保持持续中度影响，最佳再治疗时间点在20周。

在一项对非增殖性DR患者维生素干预的初步研究，随访6个月发现视网膜平均敏感度呈非线性改善，中心视网膜厚度呈线性变化[31]。Pelosini等[32]观察视网膜再生疗法对DME的作用，在3个月的随访中，发现中心凹2°范围的视网膜敏感度和固视稳定性中度改善，微视野计证明了光感受器的完整性与黄斑中心厚度下降相关的改善倾向。

3.2 对DR治疗安全性的评估应用微视野计测量DR激光治疗前后视网膜敏感度，发现视网膜敏感度下降。Raman等[33]研究DME患者改良的ETDRS激光治疗后形态和功能结果，激光治疗后所有象限视网膜敏感度下降，固视改善。在DME激光光凝后影响阅读速度因素的研究中发现，阅读速度减慢组相对敏感度更低、视网膜敏感度下降、固视稳定性下降，相对敏感度可能是影响阅读速度最重要因素。DME激光光凝后视网膜敏感度下降与阅读速度减慢有关[34]。

微视野计也被应用于新近兴起的微脉冲激光治疗DME对视功能影响的研究，用于验证微脉冲治疗的无创及安全性。微视野计可能有助于预测干预后有效恢复正常中心凹厚度的DME功能结果，这一假说已经被最近Vujosevic等[35]的随机前瞻性研究证实。其研究表明黄光(577 nm)或红外线(810 nm)域下微脉冲激光对包含中心凹的DME作用，发现2组6个月后中心4°视网膜平均敏感度提高，黄光组中心12°视网膜平均敏感度提高，但随访中2组4°和12°视网膜敏感度没有统计学差异。

3.3 微视野计对DR治疗效果的预测微视野计可用于缺血性糖尿病性黄斑疾病的诊断，黄斑缺血是DR影响视功能预后的因素，黄斑缺血发展可能进一步降低视功能和对治疗的反应[36]。在DME患者注射雷珠单抗随诊6个月的研究发现，黄斑缺血对视功能结果有负性影响，视力在缺血组无明显提高，而在非缺血组明显提高[36]。Cennamo等[37]研究缺血性糖尿病性黄斑病变42眼(23例)和正常对照40眼(25例)，发现与对照眼相比，所有患眼的神经节细胞复合体厚度和光敏感度显著降低，logMAR BVCA与黄斑平均敏感性显著相关，认为神经节细胞复合体厚度和荧光素眼底血管造影结合微视野检查可作为视网膜血管异常的标志，可用于缺血性糖尿病性黄斑病变的诊断。

4 展望

当视网膜病变临床诊断明确时，糖尿病对视功能有相关影响，甚至可导致永久视力丧失。视力不是定量视功能损失的唯一方式。微视野计的主要优势是整合功能参数(视网膜敏感度阈值)和视网膜形态的状态(活组织显微镜检查、荧光造影、OCT和眼底自发荧光)。微视野计在DR应用广泛，但研究发现DME的复发次数、DME和DR持续时间、血糖波动以及其他眼科病症等可能在视网膜形态与功能关系中起作用，微视野计量化DR功能的可靠性及可重复性尚需进一步研究。