基于关联规则和熵聚类分析《金匮要略》中治疗水液代谢障碍方剂组方用药规律

戴永娜，王作顺

(1. 天津中医药大学，天津 300193； 2. 天津市中医药研究院附属医院，天津 300120)

水液代谢的过程涉及五脏六腑一系列生理功能，如《素问·经脉别论》中记载：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。[1]”机体的水液运化是生长壮老已过程中的重要环节，并始终充于人身而濡养滋润，其所涉及的脏腑如胃、脾、肺、三焦、肾、膀胱等，一脏或一腑气机停滞不畅，则水液运化随之失司而生变，水停为邪，进展为新的疾患[2]。水液代谢障碍疾病主要因外感邪气或内伤杂病损伤水液代谢途径中的某一或多个环节，水液不循常路，或脏腑自病，或变生他病。

《金匮要略》中水液代谢障碍疾病主要涉及《痉湿暍病脉证治第二》中的湿病、《痰饮咳嗽病脉证并治第十二》中的痰饮病、《水气病脉证并治第十四》中的水气病。仲景开水液辨证之先河，分病列证，除了脉证细则，治则方面也分篇各有侧重[3]。近代研究者对该类病证的证治源流及病因病机已有较为详细的阐述，而对药物规律研究较少。因中药其可随用量、配伍而显现不同功效，且水液病三篇具有相似方剂和药物组成，但其主治病证却不同，故而从药物应用规律方面探讨仲景思想，对临床使用具有参考价值。

1 研究对象

《金匮要略》中并未明确提出水液病概念，对于该病的论述分散在各个章节，主以湿病、痰饮病、水气病三篇分别论述水液代谢障碍引起的疾病。以治则分类将三篇中的方剂分为发汗剂、利小便剂、攻逐水饮剂三类，其中发汗剂包括麻黄加术汤、麻黄杏仁薏苡甘草汤、桂枝附子汤、白术附子汤、甘草附子汤、大青龙汤、小青龙汤、越婢汤、越婢加术汤、甘草麻黄汤、麻黄附子汤、桂枝加黄芪汤、桂枝去芍药加麻黄细辛附子汤13首方剂；利小便剂包括防己黄芪汤、苓桂术甘汤、木防己汤、泽泻汤、小半夏汤、己椒苈黄汤、小半夏加茯苓汤、五苓散、《外台》茯苓饮、桂苓五味甘草汤、防己茯苓汤11首方剂；攻逐水饮剂包括甘遂半夏汤、十枣汤、木防己去膏加茯苓芒硝汤、厚朴大黄汤4首。共计28首。

2 方法

2.1 处方的录入与核对

将上述筛选的方剂录入“中医传承辅助系统V2.5”软件，由中国中医科学院中药研究所提供。单人完成录入后进行专人再次审核，以确保数据源的准确性，为数据挖掘结果的可靠性提供保障。

2.2 数据分析

通过软件中“数据分析”模块中的“方剂分析”功能，进行用药规律分析：

1) 提出数据源，提取全部湿病、痰饮病、水液病三篇28首方剂；

2) 药物使用“频次统计”，将所有方剂中每味药物的出现频次从大到小进行排序，将“频次统计”结果导出为Excel文件；

3) 方剂“组方规律”分析，“支持度个数”即表示在所有药物中同时出现的次数，设置为5(支持度为20%)，“置信度”设置为0.6，按照药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序；“规则分析”即分析所得组合的规则。

4) “新方分析”，首先选择合适的相关度和惩罚度，进行聚类分析，选择“提取组合”，发现新组方，从而实现网络展示图。聚类分析核心算法包括改进的互信息法[4]、复杂系统熵聚类[5-6]，新组方核心算法即无监督的熵层次聚类[7]。

3 结果

3.1 用药频次

表1、2显示，对水液病三篇中关于水液代谢障碍的共28首方剂，包括31味中药进行频次统计，使用频次高于2次的有15味药，使用频次前五位分别为甘草、桂枝、生姜、白术、麻黄。所用药物五味以甘、辛、苦为主；四气以温、平、寒为主；归经以肺经、脾经、胃经、心经、膀胱经、肾经为主。

表1 水液病三篇方剂中频次2次以上的药物

表2 水液病三篇方剂中药物四气五味及归经

3.2 基于关联规则分析的组方规律分析

表3显示，方剂“组方规律”分析，“支持度个数”设置为5，“置信度”为0.6，按照药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序，得到出现频次大于5次的组合，共9条且包含8味中药。

表3 水液病三篇方剂中频次大于5次的组合

表4图1显示，“关联规则”即当出现“->”左侧药物时出现右侧药物的概率为置信度，“方剂规则分析”分析所得药对的用药规则共12条。

3.3 基于熵方法的方剂组方规律分析

3.3.1 基于改进的互信息法的药物间关联度分析 表5显示，根据方剂数量结合经验判断和不同参数提取出数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为2，进行聚类分析，得到水液病三篇方剂中31味中药两两之间的关联度，将其中关联系数在0.02以上的26个药对进行列表分析。

表4 水液病三篇方剂中药物组合关联规则(置信度>0.6)

图1 支持度为5，置信度为0.6条件下的网络展示图

3.3.2 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析 表6显示，以改进的互信息法的分析结果为基础，按照相关度与惩罚度的约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3至4味药的核心组合，共计15个。

表5 基于改进的互信息法的药物间关联度分析

表6 基于复杂系统熵聚类的水液病三篇方剂的核心组合

3.3.3 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析 图2、3表7、8显示，在以上核心组合提取的基础上，提取组合，通过无监督的熵层次聚类算法，有8个核心组合，通过药物网络展示分析药物组合之间的关系；将表7中的核心组合进一步聚类组合，得到4个新处方，并通过网络图显示。

表7 用于新方聚类的核心组合

图2 新方的核心组合药物网络展示图

序号 候选新处方1生石膏 附子 茯苓 白芍2麻黄 杏仁 茯苓 薏苡仁3附子 防己 生姜 大枣 半夏4甘草 大枣 附子 人参 半夏

图3 水液病三篇新方药物网络展示

4 讨论

数据挖掘技术已在名老中医经验传承、疾病、证候、方剂、中药等分析方面得到了广泛的应用，其中方剂的数据挖掘分析是重要领域之一[8-9]。利用数据挖掘对经方进行分析研究，可更深入解析其中规律，对研习经方具有重要价值，并有效指导临床[10]。

《金匮要略》中主以湿病、痰饮病、水气病三篇分别论述水饮代谢异常引起的疾病，共计相关方剂28首，涉及中药31味，其中使用频率较高的为甘草、桂枝、生姜、白术、麻黄、大枣、茯苓、附子、防己、半夏等，诸药与发汗、利小便等治则相符。甘草在水液病三篇中使用18次，其补中益气、和中缓急、调和诸药之功均有体现，在湿病的方剂中均配伍甘草，但长期大量使用甘草易水肿，故部分逐水剂并未使用甘草。桂枝在水液病三篇中入方13次，在仲景全书中多用其发汗解表、温化水饮及温经活血，适于表虚之证，在水液病三篇中是利小便法的主药，可温化水饮使水湿从小便而去，又可通过温化水饮治疗冲气上逆之证。生姜使用10次以助发汗，重用时发汗散水，降逆止呕，以治饮停胃脘。白术使用9次，燥湿祛除湿痹，又可健脾利湿以通利小便，用于利尿剂中，起健脾以运化水湿的作用。麻黄在水液病三篇中使用9次，作为发汗药在治疗水液病时可解表散寒，主要通过发汗祛湿，宣肺利水，该药用量变化大，表水较重时多至六两，且常配伍温助元阳之药以避免过汗伤阳。附子使用5次，常配伍在表证需发汗但阳气不足之时，可温补阳气，治疗风寒湿痹以温经脉除湿痹。茯苓入方7次，常治心下、胸腹、膀胱等水湿内停，因其性味平和，效力平缓，利小便时使用。防己作为利小便药使用5次，多用于祛除皮肤肌表停饮或膈间水饮等情况，且逐水之力较强。[11]

基于互信息法提取出的15个药对，演化出8个核心组合，通过软件集成的熵层次聚类方法进一步演化出4个新方。常用药对及核心组合中，具有调营卫、保胃气、温阳气之功，如桂枝、甘草、生姜、大枣之属，亦有麻黄、附子、黄芪、人参等补气温阳之类，与仲景重阳气、保胃气的思想相符合。结果挖掘到的潜在新药物组合，类属治疗风湿并重的麻杏苡甘汤、治疗阳虚之桂枝加人参附子汤、治疗胸痹气短之茯苓杏仁甘草汤等等。其中药对组合可见桂枝去芍药加麻黄附子细辛汤，出自《金匮要略·水气病脉证并治第十四》，全方由桂枝、生姜、甘草、大枣、麻黄、细辛、附子共七味药组成，以治疗“气分，心下坚，大如盘，边如旋杯”者。多数观点认为本条虽为论述气分病，却强调了心下坚的症状，且大如盘而边如旋杯，此为阳气虚衰，阴寒凝聚，水气留滞而成。根据病机气分除条文所示症状之外，也可见水液内停外泛之症。《诸病源候论·卷十三·气病诸侯》云：“夫气分者，由水饮搏于气，结聚所成。气之流行，常无壅滞，若有停积水饮搏于气，则气分结而住，故云气分。[12]”从另一方面揭示了桂枝去芍药加麻黄附子细辛汤的水分层面。

4个新方中方3、方4含附子、半夏，故选择方1、方2，方1由生石膏、附子、茯苓、白芍组成，附子、石膏同用见于越婢汤条下方后云“恶风者加附子一枚。”《千金方·卷第七·风毒脚气》之越婢汤由麻黄、石膏、白术、附子、生姜、甘草、大枣组成，主治风痹脚弱；《千金方·卷第十五·脾脏》之麻黄止汗通肉解风痹汤由麻黄、枳实、细辛、白术、防己、生姜、附子、甘草、桂心、石膏组成，均以石膏与附子配伍[13]。茯苓利水渗湿、健脾宁心，白芍治疗水饮病时常配合发汗剂使用，性味阴柔，主入营分，有敛阴和营之功，二者配伍又可利小便，因恐其性壅滞，碍水湿祛除之路，故治疗水停心胸而满闷时舍去。方2由麻黄、杏仁、茯苓、薏苡仁组成，在麻杏苡甘汤的基础上加茯苓，以增强利水之力。两方分别从不同方面组方，药味简单，寒热并用，温阳气，利水湿，契合水液病治则治法，用于临床或可收效。该结果为探索经方治疗水液病的组方用药规律提供了支持与启示，值得进一步验证与创新。