笑气中毒导致脊髓病变的临床分析

陶东霞， 姜季委， 李美欣， 张壑然， 商秀丽

脊髓亚急性联合变性(subacute combined degeneration of spinal cord，SCD)是维生素B12缺乏引起的一个较为罕见的神经系统并发症，常见于长期严格素食、长期大量饮酒、胃大部切除术或其他胃肠道疾病等造成的营养不良和吸收不良综合征[1]。然而，近几年英美等西方国家发现无上述病因的年轻人亦可发生SCD，归因于滥用笑气[2]。笑气又称氧化亚氮(nitrous oxide，N2O)，是一种无色、微甜的气体，因廉价、易得且可产生欣快感成为年轻人娱乐项目之一。据统计，其滥用率可高达12%～20%，人群平均年龄仅为23.4岁[3]。近两年，我国虽可见滥用笑气致神经系统损害的个案报道，但目前国内对笑气中毒致SCD的临床表现与血清学和影像学特点的研究仍较少[4]。因此，我们回顾性分析12例我院收治的笑气中毒致SCD患者，总结其临床症状严重程度与血红蛋白、血清维生素B12和同型半胱氨酸以及影像学表现的特点，并分析吸食笑气时间(以6 m为界)与磁共振成像的关系，以提高临床认识。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性收集2017年10月-2018年12月中国医科大学附属第一医院收治的12例笑气中毒致SCD患者的临床资料。详细记录患者的年龄、性别、吸食笑气病史(时间、数量)、临床表现的严重程度、入院时血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血清维生素B12(Vit B12)和同型半胱氨酸(homocysterine,Hcy)水平，以及脊髓磁共振成像情况。

1.2 研究方法

1.2.1 临床表现严重程度的评估 采用Healton首次描述的“功能障碍评分”评估所有患者神经系统受累的严重程度[5]。具体包括：(1)步态：正常记为0分;Romberg’s征阳性记为1分;步态异常但可独立行走记为2分;行走须他人搀扶记为3分;轮椅或卧床记为4分。(2)感觉障碍(包括感觉减退、感觉异常和位置觉损害)：正常记为0分;只累及脚尖和指尖记为1分;累及踝关节和手腕记为2分;累及上下肢记为3分。(3)精神症状：正常记为0分;智力或行为障碍但不需要社会支持记为1分;日常生活部分依赖他人记为2分;日常生活完全依赖他人记为3分。(4)神经病变：反射正常记为0分;踝反射消失或减弱记为1分;膝腱反射消失或减弱记为2分;肱二/三头肌反射消失或减弱记为3分。(5)锥体束征：阴性记为0分;Babinski征阳性记1分;双下肢痉挛性瘫痪记为2分;四肢痉挛性瘫痪记为3分。临床症状严重程度由分值大小表示，范围在0～16分，分值越大，临床症状越严重。

1.2.2 实验室检查 血常规(红细胞计数、血红蛋白水平、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白含量、平均红细胞血红蛋白浓度)，血清维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸水平。同时行血清梅毒抗体、艾滋病抗体、腰椎穿刺脑脊液检查，血和脑脊液副肿瘤综合征和自身免疫性脑炎等相关抗体排除其他疾病。

1.2.3 脊髓MRI 采用德国西门子Trio 3.0T全身磁共振扫描仪对患者进行脊髓平扫。扫描序列：脊髓矢状面与横轴面的T1-加权成像(T1-weighted images,T1WI)和T2-加权成像(T2-weighted images,T2WI)。扫描参数：T1WI脉冲序列重复时间(repetition time,TR)为2600～4000 ms，回波时间(echo time,TE)9～12 ms；T2WI脉冲序列TR为360～560 ms，TE为95～125 ms，层厚3 mm。

2 结 果

2.1 临床资料

2.1.1 一般资料 12例确诊笑气中毒致脊髓亚急性联合变性患者的临床资料(见表1)。其中男性7例，女性5例；发病年龄范围(16～31)岁，平均发病年龄为(23.75±4.52)岁。12例患者吸食笑气时间长短不一，范围在(1～18) m，吸食笑气时间≥6 m者6例(50.00%)，<6 m者6例(50.00%)。12例患者均为间断吸食笑气，数量差异较大，平均每日吸食笑气数量在(24～1750)g。

2.1.2 临床表现严重程度 12例患者表现不同程度的神经系统损害，所有患者均有步态异常和感觉异常(100%)，仅2例(例4、例5)存在精神症状(16.67%)；12例患者入院时临床表现严重程度评分分别为7分、7分、9分、11分、5分、12分、5分、8分、6分、5分、10分、8分(见表1)。

2.2 实验室检验 3例(例3、5、6)(25%)血红蛋白数目小于正常值下限，7例(例1、2、5、6、10、11、12)(58.33%)血清维生素B12水平明显下降，所有患者血清同型半胱氨酸水平均明显升高(100%)(见表1)。

2.3 影像学表现

2.3.1 磁共振成像特点 12例患者矢状位磁共振T2加权成像(见图1)，其中7例(例1、2、3、6、9、10、12)矢状位示脊髓后索不同长度条片状高信号影，横断面示脊髓后索对称性倒“V”形T2高信号影(见图2)，7例患者均有颈髓累及，2例患者(例2、3)颈髓和胸髓均有受累。

2.3.2 影像学成像与吸食笑气时长的关系 7例脊髓后索倒“V”形长T2信号影中，6例(85.71%)吸食笑气时间小于6 m，1例(14.29%)大于6 m；5例磁共振成像未见异常信号者吸食笑气时间均大于6 m(100%)；表明吸食笑气超过6 m患者较小于6 m患者的脊髓磁共振成像不易出现病灶，差异有统计学意义(P=0.015<0.05)。

表1 12例患者入院时临床资料

注：Hb：血红蛋白计数，男性正常值为(130～175)g/L，女性正常值为(115～150)g/L；VitB12：血清维生素B12水平，正常范围为(145～637)pmol/L；Hcy：血清同型半胱氨酸水平，正常范围为(4.44～13.56)μmol/L

3 讨 论

近几年，长期滥用笑气引起颅脑病变、脊髓病变以及周围神经病等神经系统疾病，国内外可见陆续报道：如Morris等人描述过1例22岁年轻男人长期吸食笑气所致SCD，Middleton等人曾报道1例笑气中毒致腓总神经麻痹[7,8]。然而，据我们所知，目前国内有关笑气中毒致SCD仅可见7例散发的病例报道[9～11]，相关临床表现、血清学和影像学的特点与关系仍认识不足。因此，我们回顾性分析12例笑气中毒致SCD患者的临床资料发现：长期滥用笑气是体健的年轻人发生SCD的重要病因，多以步态异常和感觉异常为首发临床表现；血清同型半胱氨酸水平升高较维生素B12和血红蛋白下降对于提示体内维生素B12缺乏更敏感，可作为诊断该病的早期评估指标；磁共振未见异常信号者可能因其吸食笑气时长大于6 m。

笑气因其便宜、易得且能产生欣快感等特点成为现代年轻人娱乐必备物品。近两年，神经内科常常发现许多健康年轻人以亚急性起病的对称性四肢远端麻木为主诉就诊，我们追问病史发现这类患者入院前常较长时间吸食笑气，感觉异常症状较运动症状出现早，精神症状不多见，且体征明显多于症状，符合亚急性联合变性的临床特点。本研究纳入12例笑气中毒患者，其平均发病年龄仅为23.75岁，最小者仅16岁。一项对68例SCD患者进行回顾性分析显示传统SCD平均发病年龄约52岁[12]。Li等对我国23例SCD患者进行回顾性分析发现SCD发病年龄在60岁左右[13]。本组患者发病年龄明显低于上述两组患者，且均年轻体健，无长期严格素食、长期饮酒或胃肠疾病等发生SCD的常见病因。因此，发病年龄较小且无传统维生素B12缺乏的常见病因对于诊断笑气中毒致SCD有较大的提示意义。

在本组回顾性分析中，我们发现所有患者血清Hcy水平均不同程度的升高，8例患者血清维生素B12下降，仅3例显示血红蛋白降低。维生素B12由钴原子和卟啉环构成，是钴胺素的生物活性形式。既往研究发现，钴胺素与甲基四氢叶酸反应生成四氢叶酸和甲基钴胺素，后者作为甲硫氨酸合成酶的辅助因子，将同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸，维持神经髓鞘产生和代谢[14]。钴胺素中的+1价钴离子具有高亲核性，易失去电子，可被N2O氧化成+2价钴离子使得维生素B12失活，抑制甲硫氨酸合成酶功能，影响髓鞘磷脂甲基化过程，从而导致颅脑、脊髓、周围神经系统脱髓鞘性病变和巨幼细胞性贫血[15]。生理情况下，应用N2O麻醉期间虽然甲硫氨酸合成受阻，但不会出现贫血或明显的神经系统症状是由于患者体内存在足够的维生素B12储备。有报道称，维生素B12大量的肝储备可使得发病延缓至缺乏维生素B12起始10 y之后[16]。然而，当长期、反复大量吸食笑气时，N2O不可逆地氧化维生素B12中的钴离子，使得维生素B12失活超过机体原有储备即可出现神经系统表现。尽管血清维生素B12下降作为诊断SCD的一个标准[17]，但本研究显示并非所有患者维生素B12水平均明显下降，从上述代谢途径可知，另一个临床表现与血清维生素B12下降水平不一致的重要原因是N2O主要干扰细胞内维生素B12的代谢，疾病早期或进食正常的人群，外周血维生素B12水平可以正常。基于上述维生素B12代谢特点，当血清维生素B12水平正常但临床高度怀疑SCD时，血清Hcy和甲基丙二酸水平可能是一种更直接评估体内维生素B12生理活性的方式。对于例4患者而言，虽院前自行补充维生素B12使得血清维生素B12水平超过正常值上限，但Hcy仍维持在较高水平，这一结果说明细胞内维生素B12仍缺乏或失活，从而更好的解释了患者短期内临床症状未见改善而促使就诊的原因[18]。

本组患者7例磁共振成像表现为脊髓后索长T1、长T2异常信号影，横断面示“外八字”表现，侧索受累不十分明显；磁共振成像存在病灶者，多位于颈髓节段(100%)，胸髓次之(28.57%)，与Sun等报道的SCD特点一致[19]。本组患者中5例磁共振成像未见异常信号。姜明等人研究30例不同病程SCD的脊髓MRI成像率，发现病程小于6 m的SCD患者MRI上病灶出现率更高(55.6%)，病程大于6 m病灶出现率仅有8.3%[20]。本研究吸食笑气病程小于6 m者脊髓磁共振均出现病灶，大于6 m者仅1例出现异常信号(16.67%)，差异具有统计学意义，与上述研究结果一致。2005年Scalabrino提出SCD病理改变不再归于变性疾病亦不属于炎性改变，而是一种无明显髓鞘丢失或局部髓鞘再生的单纯髓鞘溶解性疾病，初期病变为白质传导束，尤其是脊髓侧索及后索弥漫不均匀的海绵状空泡形成，后期融合成海绵状坏死，伴有不同程度胶质细胞增生[21]。因此，我们猜想出现上述现象的原因可能是急性期髓鞘肿胀使得组织含水量增加致MRI上出现长T2信号影，而慢性期胶质增生，结构稳定，故无异常信号[22]。

综上所述，当健康年轻人出现亚急性起病的对称性肢体远端麻木、无力，腱反射消失、深感觉障碍、病理征阳性等神经系统表现，临床上应询问是否存在滥用笑气病史。入院时血清同型半胱氨酸升高较维生素B12下降对诊断笑气中毒致SCD更有提示意义。磁共振成像对于诊断该病的敏感性较低，可能与吸食笑气的病程长短有关，但本研究样本量较少，期待进一步大样本的研究。