颅内动脉重度狭窄或闭塞患者认知功能损害研究

边志杰， 刘傲飞， 刘云娥， 江 健， 周新林， 姜卫剑

颅内动脉重度狭窄或闭塞可导致缺血性脑血管病，而且是认知功能损害的重要原因之一。研究表明脑血管狭窄或闭塞导致的大脑灌注不足可引起认知功能损害[1]；不同程度头部血管狭窄对认知功能损害的研究表明重度颈动脉狭窄或闭塞患者与认知功能损害更加相关[2,3]。研究表明颅内动脉狭窄或闭塞会加速轻度认知功能损害(Mild cognitive impairment,MCI)，向阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease,AD)的转化进程[4]。因此，探讨颅内动脉重度狭窄或闭塞以及脑梗死对患者认知功能的影响，旨在早期发现患者认知功能损害及其原因，有助于临床采取有效的干预措施。

目前，研究颅内动脉血管狭窄或者闭塞对认知功能损害的评估主要应用传统的简易精神状态评价量表 (Mini-mental state examination,MMSE)[2]和蒙特利尔认知评价量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[5]。本研究通过对颅内动脉血管重度狭窄或闭塞的患者进行认知功能评估，并综合考虑，排除脑梗死和脑白质损伤对认知功能的影响，除了应用MMSE、MoCA两种量表，进一步应用多维心理评估系统对患者认知功能进行多方位评估，探讨了颅内动脉狭窄或闭塞对患者认知功能的影响。

1 材料和方法

1.1 研究对象 所有研究对象均来源于2013年9月-2016年5月期间在中国人民解放军火箭军总医院“脑卒中医疗救治研究中心”门诊和住院患者，共计242人。根据3T-MRI FLAIR序列的ASPECTS[6]和pc-ASPECTS[7]剔除影响认知功能的关键脑动脉供血区梗死患者，正常组53人，狭窄组63人。

1.1.1 正常组入组标准 经颅多普勒超声(Transcranial Doppler，TCD)检查无血流变化或计算机断层扫描血管造影(Computed Tomography Angiography，CTA)、磁共振血管造影(Magnetic Resonance Angiography，MRA)提示狭窄程度<50%或无狭窄；无卒中或短暂脑缺血发作(Transient Ischemic Attack,TIA)；年龄大于18岁；听力和视力可以配合完成检查。排除标准：除外AD等神经系统变性疾病导致或非血管性因素导致的认知功能损害；除外可能导致认知功能损害的系统性疾病(如肝肾功能不全、甲状腺疾病、癫痫、脑外伤、脑炎、脑肿瘤等)；除外3T-MRI或计算机断层扫描(Computed Tomography,CT)颅内占位病变或可能影响认知功能的关键部位脑梗；应用神经精神症状量表(Neuropsychiatric Inventory,NPI)[8]，汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Rating Scale,HAMA)[9]、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)[10]排除已知的焦虑抑郁和精神病患者；除外脑出血或血肿患者；除外无3T-MRI影像患者。

1.1.2 狭窄组入组标准 MRA或CTA或数字减影血管造影(Digital Subtraction Angiography,DSA)提示颈内动脉、大脑中动脉或椎基底动脉重度狭窄(≥70%)或闭塞且无其他血管异常(如动脉瘤或动脉血管畸形)；年龄大于18岁；需要择期血管内治疗患者；听力和视力尚可，可以配合完成本研究。排除标准：同正常组。

所有入组患者血管狭窄或闭塞部位情况统计(见表1)。颅内动脉重度狭窄或者闭塞患者包括大脑中动脉或颈内动脉和椎基底动脉重度狭窄或闭塞患者(前后循环多发)29人，其中无梗死患者10人，有梗死患者19人；大脑中动脉和颈内动脉同侧或者对侧或同时出现重度狭窄或闭塞患者(前循环多发)15人，其中无梗死患者2人，有梗死患者13人；单纯左侧大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者(左侧大脑中动脉)19人，其中无梗死患者9人，有梗死患者10人；单纯右侧大脑中动脉重度狭窄或闭塞患者(右侧大脑中动脉)15人，其中无梗死患者6人，有梗死患者9人；单纯左侧颈内动脉重度狭窄或闭塞患者(左侧颈内动脉)12人，其中无梗死患者6人，有梗死患者6人；单纯右侧颈内动脉重度狭窄或闭塞患者(右侧颈内动脉)17人，其中无梗死患者7人，有梗死患者10人；单纯椎基底动脉重度狭窄或者闭塞患者(后循环)61人，其中无梗死患者23人，有梗死患者38人。无狭窄患者中无梗死患者53人，有梗死患者21人。

本研究经火箭军总医院伦理委员会批准，且所有患者均知情同意，依照赫尔辛基宣言(1964)实施。

表1 入组患者血管狭窄或闭塞部位情况统计

1.2 实验方法

1.2.1 临床资料收集 本研究收集患者的资料包括患者性别、年龄、利手、身高、体重、受教育程度等基本资料；血管危险因素，如高血压(正在接受降压药物治疗或非同日重复测量收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg)、糖尿病(糖化血红蛋白A1c浓度>5.8%或当前使用降糖药)、高脂血症(空腹静脉血检测总胆固醇(TC)>5.18 mmol/L、或甘油三酯(TG)>1.70 mmol/L、或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)>3.12 mmol/L、或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L；高同型半脱氨酸(HCY)未服用B族维生素、叶酸及抗癫痫药的患者入院后空腹静脉血检测HCY>15 μmol/L)、吸烟史(现在仍在吸烟或戒烟不足1 y)、饮酒史(现在仍在饮酒或戒酒不足1 y)、脑梗死家族史、脑出血家族史、冠心病等动脉粥样硬化危险因素；TCD或CTA或MRA或DSA等影像学显示的狭窄部位和程度等；使用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)进行功能评估得分和改良Rankin评分量表(Modified Rankin Scale,mRS)进行神经功能状况及致残程度评估得分。

1.2.2 神经心理学评估 所有研究对象均由两名独立的副高职以上神经科专业临床医师，根据病史、神经影像学和认知诊断量表评估结果作出最终的临床诊断。考虑中国国情，本研究基于传统的MMSE[11]，选用国内上海精神卫生中心MMSE对痴呆进行划界的标准，对所有研究对象进行初步认知功能评估。MMSE是国内外应用最广泛的认知筛查量表，内容覆盖定向力、记忆力、注意力、计算力、语言能力和视空间能力，其对识别正常老人和痴呆患者有较好的价值。MMSE对痴呆的划界标准为：文盲组≤17分，小学组≤20分，初中及以上组≤24分[12]。应用MoCA对所有研究对象进一步评估，覆盖注意力、执行功能、记忆力、语言能力、视空间结构技能、抽象思维、计算力和定向力等认知功能，其区分正常组与认知功能损害的划界分为26分，即正常组≥26分[13]。另外，所有研究对象应用计算机在多维心理网络平台中进行更多认知功能评估[14]。所有测试项目包括选择反应时测试(均值)[15]、瑞文推理测验[16]、数字数量大小比较[17]、三维心理旋转[18]、简单数字计算(20以内减法)[19]、言语工作记忆(顺背和倒背)[20]、词语辨析测验[21]、数字序列推理[22]、空间工作记忆测验[23]、视觉追踪测验[24]、词语记忆[25]、物体数量认知[26]、图片记忆测验[27]。所有计算机测试成绩采用百分位数进行描述，分数越高表现越好。

2 结 果

为了探讨颅内动脉血管狭窄对认知功能的影响，对正常组与狭窄组患者的基本指标与神经心理量表评分进行比较。

2.1 基本指标 两组患者基本指标比较结果显示正常组与狭窄组患者在性别构成比(正常组男性=23(43.4%)，狭窄组男性=47(74.6%)；和受教育年限(正常组：12.04±0.52，狭窄组：10.10±0.50)两方面差异具有显著统计学意义；而年龄是否患高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、高敏C反应蛋白升高、冠心病；是否吸烟、饮酒；是否有脑梗死家族史、脑出血家族史，ARWMC、NIHSS和mRS评分等在两组患者之间均无显著差异(见表2)。

2.2 神经心理量表评估 神经心理量表评估结果显示狭窄组患者MMSE(正常组：28.24±0.38，狭窄组：27.47±0.30)、MoCA(正常组：24.73±0.56，狭窄组：23.29±0.47)、简单数字计算(20以内减法)(正常组：67.30±4.10，狭窄组：54.37±2.97)、词语辨析测验(正常组：68.13±3.93，狭窄组：48.72±3.24)、数字序列推理(简化版)(正常组：67.73±3.88，狭窄组：48.32±3.52)、空间工作记忆测验(正常组：69.17±4.83，狭窄组：47.91±3.27)等量表评分均低于正常组患者，且结果具有显著差异；而选择反应时测试(均值)、瑞文推理测验、数字数量大小比较、三维心理旋转、言语工作记忆(顺背和倒背)、视觉追踪测验、词语记忆、物体数量认知、图片记忆测验等量表评分在两组患者间差异不具显著性(见表3)。

表2 正常组和狭窄组患者基本指标比较及P值

表3 正常和狭窄组患者认知功能评分比较及P值

3 讨 论

脑血管疾病是认知功能损害的重要原因之一，脑动脉粥样硬化性狭窄或闭塞是引起缺血性脑血管病的重要病理学基础。研究表明颅内大小血管狭窄或闭塞及低灌注等造成的皮质梗死、腔隙梗死或脑白质缺血损伤等均与患者认知功能损害相关[28～30]。本研究综合排除了脑梗死和脑白质损害对认知功能的影响，将患者分为了正常组和狭窄组。除了应用传统的MMSE和MoCA认知功能筛查量表以外，还应用了多维心理网络平台对患者进行选择反应时、瑞文推理、数字数量大小比较、三维心理旋转、简单数字计算、言语工作记忆(顺背和倒背)、词语辨析测验、数字序列推理、空间工作记忆、视觉追踪、词语记忆、物体数量认知、图片记忆等认知功能评估[14]。

脑卒中导致的损伤主要位于皮层下区域，而白质对于局部缺血非常脆弱且占据平均梗死体积的一半，因此小血管病变导致的脑白质损伤或脑梗死可以导致的认知功能障碍、情绪障碍和运动功能损害[31,32]。本研究应用ARWMC对所有入组患者进行评分，并计算其在组间的构成比，排除了由于白质病变引起的组间认知功能差异。

脑血管狭窄或闭塞导致的大脑灌注不足可引起认知功能损害[1]，重度颈动脉狭窄或闭塞患者与认知功能损害更加相关[2,3]。颈动脉狭窄与认知功能损害关系密切[29]；大脑中动脉狭窄患者注意力和抽象思维能力下降，可能与大脑中动脉狭窄患者额叶功能缺陷相关[33]；基底动脉狭窄可以导致枕叶、颞叶和丘脑等重要结构的灌注，从而引起认知功能改变，如执行能力、视空间能力等认知功能下降[30]。本研究表明有狭窄无梗死组患者MMSE、MoCA、简单数字计算、词语辨析、数字序列推理、空间工作记忆等认知功能评分均显著低于正常组患者。MMSE是临床上认知功能损害筛查的首选量表；MoCA相对全面，且对缺血性脑血管病引起的认知功能损害较敏感；简单数字计算用于评估简单计算能力和数字反映能力，对应的双侧顶内沟和枕叶外侧等功能区域[19]；词语辨析反映词语理解能力，主要功能区位于左下前额叶皮层[34]；数字序列推理反应逻辑推理能力，其功能区主要位于左侧背外侧前额叶皮层和左侧前额叶皮层，该区域主要负责简单和复杂数字计算等[35]；空间工作记忆主要反映执行能力，其功能区主要位于前额叶皮质区和后顶叶皮质层[36]。大脑任何区域缺血均可能导致定向、记忆、注意、计算、语言、视空间、分析、综合、理解、抽象思维等认知功能损害[1]。本研究颅内动脉重度狭窄或闭塞组患者既有前循环又有后循环血管狭窄或者闭塞，按照认知功能定位脑区主要累及顶枕叶和前额叶皮质层。颅内大血管的重度狭窄或闭塞导致认知功能损害可能与脑血流量降低导致大脑皮质血流低灌注相关[37]。然而性别构成比和受教育年限是否是构成该显著差异的因素有待进一步研究。

本研究应用传统的MMSE、MoCA量表和多维心理评估系统对颅内动脉重度狭窄患者的认知功能进行评估，排除了脑梗死和白质损伤在组间对认知功能影响的差异。研究表明重度颅内动脉狭窄或闭塞与患者某些认知功能损害相关，早期进行临床干预和治疗可减少对认知功能的损害，提高患者生活和生存质量。