孤独症谱系障碍患儿血清25羟维生素D和叶酸水平变化及意义

马燕，汪学静，韩洁，任传涛

(1 聊城市第二人民医院，山东聊城252600；2 德州市人民医院)

孤独症谱系障碍又称自闭症，是儿童广泛性发育障碍的一种亚型，其发育异常一般起始于婴幼儿期，但均在5岁前出现明显症状，如社会交流障碍、语言交流障碍、重复刻板行为[1]。有研究报道，我国孤独症谱系障碍的发病率为0.2‰～1.3‰，在合并精神系统疾病家族中，其发病风险明显升高[2]。目前，孤独症谱系障碍的病因和发病机制尚未完全阐明。有研究认为，体内25羟维生素D[25(OH)D]、叶酸水平降低，可导致神经元细胞损伤并影响神经元核DNA的损伤修复，有可能参与孤独症谱系障碍的发生、发展。血清25(OH)D水平升高，能够降低脑组织氧化应激损伤，提高神经生长因子活性，进而促进神经元细胞分化成熟和损伤修复[3]。叶酸能够参与二氢叶酸和二氢叶酸还原酶代谢，促进脑组织神经元细胞核中核苷酸合成，从而减少神经元细胞凋亡[4]。但至今关于血清25(OH)D、叶酸水平与孤独症谱系障碍发生、发展关系的研究甚少。2016年1月～2018年2月，我们观察了孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D、叶酸水平变化，并探讨其临床意义。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月～2018年2月聊城市第二人民医院收治的初诊孤独症谱系障碍患儿93例(观察组)。纳入标准：①符合DSM-5中的孤独症谱系障碍诊断[5]；②初诊；③年龄≤12岁。排除标准：①合并恶性肿瘤或重要脏器严重功能障碍者；②有头部外伤史或癫痫发作史者；③有遗传性疾病家族史者。其中，男53例、女40例，年龄3～9(6.02±1.02)岁。同期选取体检健康儿童100例(对照组)，男60例、女40例，年龄3～10(5.78±1.10)岁。两组性别、年龄具有可比性。本研究经聊城市第二人民医院医学伦理委员会批准，患儿监护人知情同意。

1.2 血清25(OH)D、叶酸检测 观察组入院次日，对照组体检日，采集清晨空腹肘静脉血4 mL，自然凝固，取上清液，-20 ℃冰箱保存。采用高效液相色谱-串联质谱分析法检测血清25(OH)D，检测设备为TripleTOF系统及其配套试剂；采用电化学发光法检测血清叶酸，检测设备为DXI800全自动化学发光免疫分析仪及其配套试剂。

1.3 病情程度评估 观察组入院次日采用儿童孤独症评定量表(CARS)评估病情程度。CARS共15个项目，包括与他人的关系、模仿、情绪反应、肢体动作、使用物体、对变化的适应、视觉反应、听觉反应、味嗅和触觉反应、害怕或紧张、言语交流、非言语交流、活动水平、智力活动水平和一致性、总体印象。每个项目1～4分，总分15～60分。CARS评分<30分为正常，30～<37分为病情轻中度，37～60分为病情重度。

2 结果

2.1 两组血清25(OH)D、叶酸水平比较 见表1。

表1 两组血清25(OH)D、叶酸水平比较

注：与对照组比较，*P<0.01。

2.2 不同病情程度孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D、叶酸水平比较 93例孤独症谱系障碍患儿CARS评分(40.50±11.21)分，其中病情轻中度59例、重度34例。不同病情程度孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D、叶酸水平比较见表2。

表2 不同病情程度孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D、叶酸水平比较

注：与轻中度比较，#P<0.01。

2.3 孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D、叶酸水平与CARS评分的关系 Pearson相关分析显示，孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D、叶酸水平与CARS评分均呈负相关关系(r分别为-0.663、-0.522，P均<0.05)。

3 讨论

孤独症谱系障碍是一种较为严重的发育障碍性疾病。临床研究发现，孤独症谱系障碍患儿远期发生社交能力障碍或刻板重复行为的比例可超过15%，同时语言交流能力或兴趣范围也受到明显限制[6,7]。孤独症谱系障碍的发病机制至今尚不完全清楚，一般认为与氧化应激损伤和遗传性代谢障碍有关[8]。目前，对孤独症谱系障碍生物学机制的研究甚少，虽然有部分研究观察了神经元细胞损伤标志物表达与孤独症谱系障碍的关系，但未对相应指标深入探讨。此外，临床上缺乏对孤独症谱系障碍病情评估的指标。神经系统功能评分在孤独症谱系障碍病情评估中具有一定作用，但相关评分耗时较长，主观性较明显。

有研究发现，血清25(OH)D、叶酸水平与神经元细胞损伤有关[3，4]。徐宁安等[9]研究发现，孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D水平较正常儿童降低35%～55%，在具有明显脑功能异常或学习能力下降患儿中，血清25(OH)D水平下降更为显著。25(OH)D是维生素D的活性代谢因子，不仅能够参与钙磷代谢，还能参与氧化应激反应。25(OH)D能够抑制体内炎症反应，避免IL-8等下游炎症因子激活导致的组织细胞损伤，从而保护重要脏器功能。有研究认为，体内25(OH)D水平降低，失去了对神经元细胞分化成熟的诱导能力，不能维持神经突触结构的完整性，从而影响神经电冲动的传递[10]。叶酸能够参与神经元细胞核核苷酸代谢，其水平变化可影响神经元DNA损伤修复。有研究发现，叶酸还能促进神经元细胞内氨基酸代谢，稳定一碳单位的传递过程，进而调控脑组织发育[11]。有学者认为，体内25(OH)D或叶酸水平降低与孤独症谱系障碍的发生、发展有关[12]。但尚需临床研究证实。

本研究结果发现，观察组血清25(OH)D、叶酸水平均明显低于对照组，说明25(OH)D、叶酸可能与孤独症谱系障碍的发生、发展有关。我们认为，25(OH)D、叶酸可能通过以下几个方面参与孤独症谱系障碍的发生、发展[13～15]：①体内25(OH)D水平降低可导致神经元细胞抗氧化和抗炎症反应能力下降，使神经元细胞鞘膜组织破坏的风险增加；②体内叶酸水平下降可导致海马组织神经元细胞数量减少、神经元细胞分化异常，使脑认知和言语功能异常的风险增加。本研究还发现，重度孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D、叶酸水平均明显低于轻中度患儿，提示血清25(OH)D、叶酸水平与孤独症谱系障碍患儿病情程度有关。其原因可能是机内25(OH)D、叶酸水平降低能够影响神经元细胞兴奋传递的完整性，导致神经营养因子分泌障碍，进而导致病情进展。CARS评分是评估孤独症谱系障碍病情的常用指标。本研究结果发现，孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D、叶酸水平与CARS评分均呈负相关关系。进一步说明，体内25(OH)D、叶酸水平与孤独症谱系障碍患儿病情程度有关。

综上所述，孤独症谱系障碍患儿血清25(OH)D、叶酸水平均明显降低，其水平变化与患儿病情程度密切相关。但目前关于血清25(OH)D、叶酸水平与孤独症谱系障碍患儿临床结局的关系尚不清楚，仍需进一步临床研究。