2018年前列腺癌诊治新进展

任善成

本文通过对2018年前列腺癌(prostate cancer，PCa)诊疗中的重大进展进行梳理和归纳，对国际指南的更新，以及临床与基础研究领域的重要结果和重大发现进行整理，以期为临床和科研工作者提供全面、便捷的资讯更新与总结。

1 国际指南更新

1.1 欧洲泌尿外科学会(EAU)指南更新 2018年EAU指南更新如下。①关于PCa根治术(radical prostatectomy，RP)后生化复发的标准，目前以0.2 ng/mL作为判断血清学生化复发的界值。然而，也有学者提出在前列腺特异抗原(PSA)水平升高时，以更低的PSA界值作为判断生化复发的标准并给予干预治疗相比PSA水平升高至≥0.2 ng/mL时的预后更好，但具体的界值是否会有更新尚待后续大规模研究加以验证。②前列腺特异性膜抗原(PSMA)-正电子发射型计算机断层显像(PET/CT)是鉴别RP术后血清学指标升高患者新发病灶与转移灶的更精确方法，PSA倍增时间(PSADT)是评价PCa患者预后的重要指标。③术后发现PSA进展时，挽救性放射治疗对于低危患者(PSADT>12个月)无治疗获益；而对于中高危患者(包括局灶进展期PCa患者)，应在早期给予更积极的挽救性放射治疗方案，联合辅助内分泌治疗(androgen deprivation therpay，ADT)将有更好的临床获益。④对于高危和局灶进展期PCa患者，扩大盆腔淋巴结清扫可使94%的患者获得正确的病理分期。扩大盆腔淋巴结清扫和局部盆腔淋巴结清扫后的总体并发症发生率分别为19.8%和8.2%，其中淋巴囊肿是最常见的并发症。

1.2 美国国立综合癌症网络(NCCN)指南更新 2018年NCCN指南更新主要聚焦于如下方面。①对PCa的危险分层做了进一步细分，并补充了各自的治疗决策。2018版指南首先在原有的中危患者中进一步细分出预后较好的中危患者(穿刺阳性针数<50%，同时临床分期为cT2b-c或穿刺Gleason评分为3+4=7分)，对于这部分患者不推荐常规行骨放射性核素扫描(ECT)来进行临床分期，在治疗决策上可行主动监测(active surveillence，AS)、单纯放射治疗(外照射或内照射)、RP联合或不联合盆腔淋巴结清扫；对于预后较差的中危患者(穿刺阳性针数≥50%，同时临床分期为cT2b-c或穿刺Gleason评分为3+4=7分，或Gleason评分为4+3=7分)则不推荐行AS，应行放射治疗和辅助4～6个月ADT。其次，将高危与极高危患者的治疗方案进行了归并，对于这部分人群不再推荐行单纯ADT和观察等待。此外，将伴有区域淋巴结转移但无远处转移证据的人群从转移性PCa中独立出来，新增区域转移性分层，推荐针对这部分人群行前列腺局部和盆腔淋巴结的外照射放射治疗+2～3年ADT，并可考虑增加阿比特龙+泼尼松治疗。②在晚期PCa患者的药物和精准治疗方面，进一步肯定了二代ADT药物的治疗价值，并将阿比特龙+泼尼松治疗的用药指征提前至激素敏感性PCa(hormone-sensitive prostate cancer，HSPC)。2018版指南首次纳入基因检测，以检测转移性去势抵抗性PCa(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)是否存在高危卫星灶不稳定性(MSI-H)和错配修复基因缺陷(dMMR)的分子表型，为后续使用程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂提供更精准的用药指导。此外，对于有内脏转移的mCRPC，如反复穿刺结果提示为小细胞癌，则应考虑将顺铂或卡铂+依托泊苷作为后续一线化学治疗方案。

2 临床研究进展

2.1 PCa的早期诊断 近年来，多参数MRI(mpMRI)在PCa早期诊断中的地位越来越高，关于mpMRI靶向穿刺的研究已有大量报道，但在现阶段其能否完全替代系统穿刺尚有待商榷。Kasivisvanathan等[1]在新英格兰医学杂志(NewEnglandJournalofMedicine，NEJM)发表的PRECISION研究将500例PSA水平<10 ng/mL、临床可疑为PCa的人群随机分为靶向穿刺组和系统穿刺组。靶向穿刺组行mpMRI检查，对结果为阳性的患者行单纯靶向穿刺，结果为阴性的患者则不行穿刺；系统穿刺组行穿刺针数为10～12针的经直肠超声(TRUS)引导下的系统穿刺。该多中心、非劣效性研究结果显示，靶向穿刺组的临床显著性PCa检出率和临床非显著性PCa检出率分别为38%和9%，系统穿刺组分别为26%和22%，表明mpMRI指导的靶向穿刺策略优于系统穿刺，并进一步肯定了对行AS患者前列腺影像报告和数据系统(PIRADS)评分≥3分的病灶进行活组织检查的临床价值。van der Leest等[2]对626例PSA水平升高的初诊患者进行系统穿刺与MRI引导下靶向穿刺的对比研究，结果显示，两种穿刺模式的临床显著性PCa检出率相近，但mpMRI检查有助于排除更多的临床非显著性PCa。单纯靶向穿刺对临床显著性PCa的漏诊率仅为4%。Rouvière等[3]开展的MRI-FIRST研究也进一步肯定了mpMRI靶向穿刺的诊断效能，系统穿刺与靶向穿刺的一致性约80%，但在临床显著性PCa的检出率方面，将靶向穿刺与系统穿刺结合时远高于仅采用单纯一种穿刺策略。综上所述，mpMRI在PCa早期诊断方面必将继续扮演重要角色，但靶向穿刺完全取代系统穿刺为时尚早。如何进一步明确mpMRI的获益人群，并使穿刺策略规范化、流程化，将是后续研究的重点。

2.2 晚期PCa的放射治疗 随着立体定向放射治疗(SBRT)、调强放射治疗(IMRT)等精准放射治疗技术的应用与推广，提高了放射治疗的精度，减少了并发症的发生，在PCa综合治疗中的研究也日益深入。Boevé等[4]将432例初诊为骨转移的PCa患者随机分为外照射放射治疗(EBRT)+ADT组与单纯ADT组(HORRAD研究)，中位随访时间为45个月。结果显示，两组患者中位生存期的差异无统计学意义(45个月比43个月，P=0.4)，EBRT+ADT组患者的PSA进展时间(15个月)显著长于单纯ADT组(13个月，P=0.02)，且EBRT+ADT治疗对于低转移负荷(转移灶4个且无非中轴骨和内脏转移)患者有更高的潜在获益。STAMPEDE研究[5]结果显示，对于初诊为骨转移的PCa患者，在标准方案(ADT联合或不联合化学治疗)的基础上增加EBRT并未延长其总体生存期；但对于低转移负荷患者有总体生存率(标准方案+EBRT治疗、标准方案治疗的3年生存率分别为81%、73%，P=0.007)和无进展生存期(标准方案+EBRT治疗、标准方案治疗的无进展生存期分别为17、13个月，P<0.000 1)获益。以上两项研究结果均表明，放射治疗对于低转移负荷的晚期PCa有更大的应用价值。

2.3 晚期PCa的药物治疗 自2011年美国FDA批准阿比特龙可用于化学治疗失败的mCRPC患者的治疗，以及2012年12月美国FDA进一步批准恩杂鲁胺可用于化学治疗失败的mCRPC患者的治疗以来，二代内分泌治疗应用于晚期PCa方兴未艾。近年来，随着针对这两种新型内分泌治疗药物COU-AA-301、AFFIRM、COU-AA-302和PREVAIL的临床试验相继开展并获得成功，阿比特龙和恩杂鲁胺的用药指征也逐渐提前。2018年相继有多项重要临床试验报告了中期结果。于2017年发表的LATITUDE研究结果表明，阿比特龙可显著延长转移性HSPC(mHSPC)患者的总体生存期(OS)和无进展生存期；2018年于TheLancet杂志上发表的3期试验[6]结果进一步表明，阿比特龙+泼尼松可显著改善mHSPC患者的疼痛、排尿梗阻症状，提高其生活质量(QoL)相关评分；2018年2月，美国FDA批准阿比特龙联合泼尼松治疗可应用于高危mHSPC。PROSPER研究[7]结果表明，恩杂鲁胺+ADT较单纯ADT可显著延长无转移CRPC(nmCRPC)患者的无进展生存期(36.6个月比14.7个月，P<0.001)和PSA进展时间(37.2个月比3.9个月，P<0.001)，并可使nmCRPC患者的转移或死亡风险降低71%；2018年7月，美国FDA批准恩杂鲁胺可用于nmCRPC治疗。同样获得美国FDA批准应用于nmCRPC治疗的还有阿帕鲁胺；Smith等[8]的SPARTAN研究结果显示，阿帕鲁胺可显著延长nmCRPC患者的无进展生存期(40.5个月比16.2个月，P<0.000 1)。

除二代ADT药物外，Ⅲ期CHAARTED研究[9]结果显示，对于已发生转移的患者，在初始治疗方案中增加多西他赛化学治疗(化学治疗+ADT)相比单纯ADT治疗可有近10个月的生存获益(57.6个月比47.2个月，P=0.001 8)；2018年NCCN指南更新也将多西他赛纳入高危HSPC患者的推荐治疗方案。在晚期PCa精准治疗方面，NRG/RTOG 9413研究[10]结果显示，无论基因检测中同源重组修复突变结果为阳性或阴性，其靶向药物PARP抑制剂奥拉帕尼+阿比特龙“强强联合”治疗较单纯阿比特龙治疗可延长患者影像学相关无进展生存期(13.2个月比8.2个月，P=0.034)。此外，PSMA在晚期PCa中的应用也日趋广泛。Hofman等[11]对30例既往化学治疗或新型ADT治疗失败的mCRPC患者的Ⅱ期单中心单臂临床研究结果显示，给予177Lu-PSMA-617核素治疗对82%的有淋巴结或内脏转移者有治疗效果，57%的患者PSA水平下降50%以上，37%的患者QoL相关评分提高10分以上。基于PSMA的精准诊断与治疗是近年来的研究热点，靶向核素治疗为mCRPC提供了新的治疗策略。

3 基础研究进展

3.1 免疫治疗进展 Wu等[12]通过对360例mCRPC患者进行整合基因组分析，新发现了1种伴细胞周期依赖性激酶(CDK)12双等位基因缺失的PCa分子亚型，该亚型与由DNA修复缺陷、ETS基因融合和SPOP基因突变所诱导的肿瘤相互排斥。相比器官局限性PCa，mCRPC中的CDK12缺失频率显著升高，且伴随局灶性串联重复(FTD)，可能引起全基因组焦点拷贝数的增加与扩散，诱导嵌合开放阅读框，增加肿瘤T淋巴细胞浸润和(或)克隆扩增，导致新抗原负荷增加，可能对免疫检查点抑制剂治疗敏感。这一现象与现有的其他PCa模型间存在较大的差异，对mCRPC免疫治疗具有更大的研究价值，CDK12双等位基因突变的患者可能从PD-1治疗中获益。此外，由于PD-1抑制剂已写入指南，派姆单抗(pembrolizumab)已获美国FDA批准用于MSI-H/dMMR PCa的治疗，但PCa患者MSI-H/dMMR的发生率和PD-1治疗的临床获益情况目前尚不清楚。Abida等[13]分析了1 551个PCa肿瘤病灶的突变负荷和微卫星灶不稳定感应(MSI sensor)评分，表明仅3.1%的患者携带MSI-H/dMMR突变，这一分子表型尽管并不常见，但对PCa患者接受免疫检查点治疗仍具有重要的指导意义；NCCN指南的更新也推荐对CRPC患者进行前瞻性的肿瘤测序。PCa等实体肿瘤通常被认为是低免疫原性的“冷肿瘤”，故患者接受免疫检查点阻断治疗的获益率往往较低。Jayaprakash等[14]研究发现，拓扑异构酶抑制剂TH-302(Evofosfamide)可促使T淋巴细胞大量涌入缺氧区，联合检查点阻断治疗可使T淋巴细胞在缺氧区浸润扩大。此外，联合治疗使骨髓源性抑制细胞(MDSCs)的密度降低50%以上，并持续降低肿瘤对粒细胞亚群的招募能力，表明缺氧中断联合免疫检查点阻断治疗可提高PCa的免疫原性，使其变为“热肿瘤”，以提高对免疫治疗的敏感性，为PCa的免疫治疗提供了新的思路。

3.2 代谢组学研究 Chen等[15]研究发现，丙酮酸脱氢酶A1(PDHA1)在基因和药理学层面的失活可通过影响脂质的生物合成抑制PCa细胞进展。丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)在细胞线粒体和细胞核内均有分布，前者为脂质生物合成提供原料，而后者调控的固醇调控元件结合转录因子(SREBF)的相关靶基因可介导组蛋白乙酰化，从而构成并维持PCa细胞的合成代谢。由于PDHA1与丙酮酸脱氢酶磷酸酶1在PCa基因与蛋白层面的过表达率常处于较高水平，这一发现揭示了脂质合成代谢的关键作用机制，为PCa的治疗提供了新的潜在药物靶点。另一篇发表在NatureGenetics的研究[16]从另一角度阐明了脂质代谢在PCa转移中的重要作用。研究人员发现在PCa中，抑癌基因PML常与PTEN共缺失，惰性Pten-null肿瘤中条件敲除PML可转化为高致病性转移性PCa。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的重新激活、异常胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的过度激活使促肿瘤转移的脂质代谢程序启动，脂质抑制素在体内靶向SREBP可阻断肿瘤生长和远处转移。以上结果均表明，高脂饮食可在前列腺肿瘤中诱导脂质积累，驱动非转移性Pten-null小鼠模型发生转移，为PCa治疗提供了新的治疗靶点。

3.3 CRPC机制研究 对于CRPC去势抵抗的机制研究，两篇发表于Cell的文章进一步揭示了雄激素受体(AR)与非编码RNA的作用。Takeda等[17]对比了CRPC患者的23个活组织检查样本与晚期疾病相关的结构基因组变化，70%的样本含有AR基因和AR增强子的额外拷贝；另有17%的样本仅携带这种AR增强子的额外拷贝，利用长读序列(long-range linked read sequencing)技术揭示出广泛的结构变异，这些变异可导致抑癌基因(如PTEN等)的失活，并同时发现串联重复与基因CDK12的功能丧失相关，具有这种串联重复模式的肿瘤细胞可一次性协调激活许多致癌通路。血液活组织检查(获得和分离在血液中循环的肿瘤细胞和DNA的技术)的验证结果与实体瘤的验证结果一致，提出AR增强子重复充当一种对AR阻断药物治疗产生抵抗性的生物标志物；主张在PCa患者的治疗中增加全基因组测序方法，使患者受益。Zhang等[18]通过对两种依赖AR的PCa细胞系(VCaP和LNCaP)进行RNA测序，发现1 702个基因[包括500多个长链非编码RNA(lncRNA)]被诱导或被抑制，并进一步根据染色质免疫沉淀的数据将这些基因分成两类，一类被AR直接调控，另一类被间接调控。研究结果表明，AR调控的lncRNA1(ARLNC1)是局限性和转移性PCa中差异表达最明显的基因之一，ARLNC1与AR形成的正反馈回路有望成为新的治疗靶点。

3.4 基因组和转录组测序进展 在PCa基因组和转录组测序研究方面，Wedge等[19]从112个PCa样本中得到了较为全面的PCa基因突变图谱，并进一步明确了哪些是早期突变(early events)，哪些是晚期突变(late events)，以及突变在肿瘤恶化发展和临床治疗期间(treatment-resistance)是如何动态变化的，上述发现揭示了PCa突变的进化路径和已有药物的潜在治疗靶标，对新药研发和设计个性化医疗方案至关重要。Schumacher等[20]对欧洲人口中的46 939例PCa患者和27 910个对照人群的基因型数据进行了元分析，并结合先前报道的欧洲血统的32 255例PCa患者和33 202个对照人群的基因型数据进行分析，从14万欧洲男性中鉴定出63个新PCa易感基因，进一步加强了对易感位点的精确定位，并为阐释PCa潜在的生物学机制提供了新的认识。Quigley等[21]对100多种侵袭性PCa进行全基因组和转录组分析，描绘了其完整的DNA构成，发现了这些致命肿瘤类型共有的侵袭性相关遗传错误，同时指出位于调节基因上的遗传错误对PCa的侵袭性发展具有重要作用，揭示了除结构基因外，调节基因也有望成为有效的治疗靶点。

4 总结与展望

通过梳理与总结2018年PCa相关指南更新、临床和基础研究进展，对于PCa危险分层和全程综合治疗时机等方面有了更精细的划分和指导。以PSMA-PET/CT为代表的新型影像学检查和核素治疗在辅助治疗、判断预后与指导肿瘤分期方面必将有更广泛的应用，盆腔CT和骨ECT检查必将被准确性更高的影像学检查方式取代。此外，基因检测在指导用药、临床转化、判断预后等方面的地位日益提升，逐渐成为晚期PCa治疗的重要环节。PCa的免疫治疗是近年来的研究热点，如何提升免疫治疗的疗效，更好地预测潜在受益人群，以及进一步阐明CRPC的发病机制，将成为未来研究的方向。