脑梗死合并亚临床甲状腺功能减退病人24 h尿蛋白及血同型半胱氨酸水平分析

脑梗死在老年人中较常见,致死率和致残率均较高。甲状腺功能减退(简称甲减)病人心脑血管疾病的发病率较高,和肾病的联系也十分密切[1-2]。而亚临床甲减(亚甲减)和心脑血管疾病及肾病的关系尚不清楚。亚甲减在成人中发生率约为4%～10%,在老年人中更高[3]。24 h尿蛋白(24-hour urine protein,24hUP)是早期肾病、微血管病变的标志之一。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是心脑血管疾病的独立危险因子。目前，脑梗死病人中关于亚临床甲减的研究多考虑和血脂有关,涉及24hUP、Hcy的研究较少,且多未涉及替代治疗,因此临床获益尚不清楚。本研究探讨脑梗死病人亚甲减与24hUP、Hcy的关系,及左甲状腺激素替代治疗在临床上是否有获益,以期对诊治此类病人提供指导意见。

1 对象与方法

1.1 对象与分组 入选2011年1月至2017年7月在海南省人民医院老年病科住院的200例脑梗死病人,其中男106例,女94例,平均年龄(67.5±7.6)岁。所有病人均经头颅MRI或CT检查证实有脑梗死,符合2010年《中国脑血管病防治指南》诊断标准。排除标准:(1)甲状腺功能亢进症以及有服用胺碘酮等影响甲状腺功能药物者;(2)家族性高同型半胱氨酸血症病史者;(3)严重高血压、糖尿病、代谢综合征、2级以上心力衰竭、急性感染及肿瘤者;(4)严重肝肾功能异常者;(5)其他内分泌代谢系统、血液及风湿免疫系统疾病者;(6)近3个月内使用叶酸、利尿剂、维生素B12者。将入选对象按甲状腺功能分为4组:对照组40例[脑梗死合并甲状腺功能正常,即游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)及促甲状腺激素(TSH)均正常]、轻度亚甲减组60例(FT3、FT4正常,4 mIU/L≤TSH<10 mIU/L)、重度亚甲减组60例(FT3、FT4正常,TSH≥10 mIU/L)、临床甲减组40例(FT3、FT4降低,TSH≥4 mIU/L)。本研究经我院伦理委员会同意批准。

1.2 方法 病人入院后抽取空腹静脉血检测甲状腺功能(TSH、FT4、FT3)、血糖、总胆固醇(TC)、Hcy、C反应蛋白(CRP)水平,并留尿测24hUP水平。采用全自动生化分析仪测定TC、CRP,放射免疫法测定TSH,ELISA法测定Hcy,免疫比浊法测定24hUP。以上检测由我院检验科完成。其中轻度亚甲减组及重度亚甲减组的病人均分别再随机分为服药亚组和未服药亚组,各亚组均为30例。2个未服药亚组采用常规治疗,2个服药亚组加用左甲状腺素片(商品名:优甲乐,德国默克公司)治疗6个月。左甲状腺素片的剂量从12.5μg/d开始,依据症状、体征及甲状腺功能逐渐调整剂量,直至TSH恢复到正常范围,之后继续维持该剂量治疗。全部病人每1～2月复查甲状腺功能,随访6个月后复查24hUP、Hcy。

2 结果

2.1 4组病人一般情况比较 4组病人年龄、性别、收缩压、舒张压、空腹血糖、TC、CRP的差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 4组病人24hUP及Hcy水平比较 重度亚甲减组、临床甲减组的24hUP、Hcy水平均较对照组高(P<0.05)。轻度亚甲减组和对照组相比,24hUP、Hcy差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 4组一般情况比较

表2 4组24 hUP、血Hcy水平比较

注:与对照组比较,*P<0.05

2.3 合并轻、重度亚甲减的脑梗死病人治疗前后24hUP、Hcy比较 轻度亚甲减服药亚组病人治疗6个月后24hUP、Hcy水平同未服药亚组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。重度亚甲减服药亚组病人治疗6个月后24 h尿蛋白、Hcy水平较未服药亚组明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 轻、重度亚甲减病人治疗前后24hUP、Hcy水平比较

注:与未服药亚组比较,*P<0.05

3 讨论

成人中亚甲减发生率约为4%～10%,在老年人中发生率达15%～20%[3]。亚甲减可增加冠状动脉粥样硬化的发生风险[4],是新的动脉硬化形成的预测指标之一[5]。老年人的心脑血管疾病发生率增加,肾功能减退。因此,临床上应提高对老年人亚甲减的重视程度。

Hcy是心脑血管疾病的危险因素[6]。已有研究表明,临床甲减可增加血Hcy水平[7]。McDermott等[8]的研究表明,血清TSH与Hcy的浓度存在对数直线关系,TSH轻微的变化即可导致Hcy较大的变化。本研究结果提示,脑梗死合并重度亚甲减病人的Hcy高于单纯脑梗死病人,提示合并重度亚甲减的脑梗死病人具有较高的Hcy水平。可能的原因包括:(1)亚甲减病人的代谢率减慢,胃酸分泌减少,胃肠吸收功能减弱,故维生素B12及叶酸吸收障碍,导致机体甲基化反应受限,影响蛋氨酸合成,其中间代谢产物Hcy会在体内出现积蓄。(2)亚甲减病人的体内氧化代谢缓慢,四氢叶酸还原酶活性降低,阻碍甲基化反应及蛋氨酸合成,也可导致Hcy升高。本研究结果亦提示,脑梗死合并重度亚甲减病人予左甲状腺素替代治疗后，Hcy明显降低,提示当TSH≥10 mIU/L时积极启动甲状腺激素替代治疗,可能有助于减少急性心脑血管事件的发生。

24hUP是早期肾病、微血管病变的敏感指标之一。本研究表明脑梗死合并重度亚甲减病人的24 hUP较单纯脑梗死病人高,予甲状腺激素替代后24hUP降低,提示重度亚甲减可能加重脑梗死病人的肾损害及微血管病变,及时干预可能有助于缓解肾病进展。甲状腺激素对维持肾脏功能具有重要作用。甲状腺激素不足可引起心输出量减少、外周血管阻力增加[9],肾内血管收缩及肾血流减少,肾小球滤过率下降[10]。甲状腺激素缺乏还可导致肾结构变化,如肾小球毛细血管数量减少、稀疏,还可导致肾小管功能异常及水电解质失衡[11]。此外,甲状腺激素不足还和血管内皮生长因子的减少有关,而该因子具有扩张肾血管的作用[12]。

本研究显示,脑梗死合并轻度亚甲减病人的血Hcy、24hUP水平和对照组无差异,提示轻度亚甲减对脑梗死病人的心脑血管疾病及肾病的影响尚不明显。故此类病人暂不建议积极予甲状腺激素干预,只需定期随访甲状腺功能即可。

脑梗死合并重度亚甲减和早期肾损害、心脑血管疾病风险有关。因此,临床上对脑梗死病人应积极筛查甲状腺功能,早期发现和治疗重度亚甲减。但本研究样本量相对较小、治疗时间相对较短,替代治疗的长期疗效尚不明确,故有待进一步研究。