植入式骶神经刺激系统临床试验技术审评要求

张宇晶，廖利民，李卫，阎小妍，刘晓燕，许伟

1.国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市100081；2.中国康复研究中心北京博爱医院，北京市100068；3.国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院医学研究统计中心，北京市100037；4.北京大学临床研究所，北京市100191

植入式骶神经刺激系统通常由植入式骶神经刺激器、植入式骶神经刺激电极导线套件、医生程控仪、患者程控仪、测试刺激器和手术工具等组成。全球已批准的植入式骶神经刺激系统适应症包括急迫性尿失禁、顽固性尿频尿急、难治性膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)、非梗阻性尿潴留及大便失禁[1-2]，全球已有超过25万例患者接受骶神经调节治疗[3]。我国植入式骶神经刺激系统研发方兴未艾，临床试验设计和实施中存在诸多问题。本文介绍植入式骶神经刺激系统治疗成人难治性OAB的临床试验审评要求，以帮助研发人员和厂家在该类产品申请注册时准备合格的临床试验资料。

1 基本原则

植入式骶神经刺激系统在我国境内进行临床试验时，应遵循以下基本原则。①符合国家药品监督管理局颁布的相关法律、法规等。②植入式骶神经刺激系统已完成临床前研究工作，如产品性能研究、生物相容性评价研究、动物实验及软件研究等，且结果应当能够支持该项临床试验。临床试验前，注册申请人应完成自检报告，并在有相应资质的医疗器械检验机构获得产品注册检验报告[4-5]。③植入式骶神经刺激系统的临床试验应以验证植入式骶神经刺激系统在正常使用条件下的预期安全性和预期有效性为试验目的。

2 临床试验医疗机构要求

开展医疗器械临床试验，应当按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求，在具备相应条件的临床试验医疗机构进行，应当按照《关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》、《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》的要求完成备案[6-8]。

3 临床试验方案

3.1 试验目的

临床试验方案中应明确临床试验的目的，明确安全性评价和有效性评价预期要达到的目标。

3.2 总体设计

为避免研究偏性，建议采用前瞻性随机对照研究设计。随机对照试验可均衡分配研究组间患者协变量，允许评估安慰剂效应，并可为评估安全性和有效性主观或变量转归指标提供最可靠的方法[10]。试验设计可以采用优效或非劣效等的比较方法。优效比较方法可以采用延迟开机对照、延迟植入对照、优化药物治疗对照等方法；非劣效性比较方法可以与同品种已上市产品进行比较。

3.3 纳入/排除标准

应根据产品的特点、适用范围、临床试验目的，设计适当的纳入排除标准，应考虑年龄、疾病进程、患者依从性等因素[11]，并提供合理的依据。如采用电极和刺激器一次性植入方法，仅执行测试期(体验治疗期)筛选标准。

3.3.1 测试期(体验治疗期)筛选标准

①年龄≥18岁；②符合难治性OAB诊断标准；③正常的上尿路功能，膀胱容量＞100 ml；④自愿参加本次临床试验，并签署知情同意书；⑤能够与研究者良好交流并愿意遵照整个试验要求。

3.3.2 永久植入期纳入标准

①年龄≥18岁；②符合难治性OAB诊断标准；③正常的上尿路功能，膀胱容量＞100 ml；④自愿参加本次临床试验，并签署知情同意书；⑤能够与研究者良好交流并愿意遵照整个试验要求；⑥经骶神经电刺激体验治疗后，符合以下条件：24 h排尿次数较基线减少≥50%，或恢复正常(＜8次/d)或日均漏尿次数较基线减少≥50%。

3.3.3 排除标准

适时注水，改善水质，一般15～20天加注新水一次。天气干旱时，应增加注水次数。如果鱼塘养殖密度高，必须配备增氧机，并科学使用增氧机。还需要定期检查鱼的生长情况，如发现生长缓慢，则需加强投喂。

原则上应排除具有严重并发症以及难以评价有效性的患者。举例如下。

①怀孕、哺乳期妇女；②OAB症状是由尿路感染、尿路梗阻、泌尿肿瘤或前列腺癌引起；③并发未控制的泌尿系感染；④并发上尿路损坏；⑤伴有严重或未控制的糖尿病，或存在神经损害；⑥并发手术禁忌症；⑦体内已植入任何神经刺激器、心脏起搏器、植入式除颤器；⑧病因不明的盆底疼痛或神经源性病变，包括但不限于阿尔茨海默病、癫痫、认知功能障碍，神经系统疾病(脑卒中、多发性硬化、帕金森病、脊髓损伤)；⑨精神疾患不能与医生合作；⑩原发性压力性尿失禁或以压力性尿失禁症状为主的混合性尿失禁；⑪存在恶性肿瘤等严重影响健康的并发症；⑫近12个月内接受过肉毒毒素治疗；⑬严重盆腔器官脱垂；⑭存在影响试验/手术疗效的其他并发症；⑮计划行MRI检查、透热疗法，或将暴露于微波、高输出超声、射频治疗环境中；⑯试验前3个月参加过其他临床试验；⑰研究者认为不宜参加研究的其他情况。

3.4 临床评价指标及评价方法

临床试验应明确主要终点、次要和/或其他终点目标，应同时观察安全性和有效性。

主要疗效评价指标为植入式骶神经刺激器植入术后3个月时的治疗成功率[12]。满足下列任何一项指标即为成功[13-16]：①24 h排尿次数较基线减少≥50%；②日均漏尿次数较基线减少≥50%；③24 h排尿次数恢复正常(＜8次/d)。

次要疗效评价指标包括但不限于：①汉化且领域内公认的生活质量(quality of life,QOL)量表[17]；②排尿日记中除主要评价指标之外的其他指标；③汉化且领域内公认的精神障碍评估量表；④辅助装置的评价(受试者对试验用产品使用性能的评价)；⑤研究者对试验用产品使用感受的评价。

安全性评价指标包括：

①全身功能安全性指标：术前、测试阶段植入装置后1周、植入式骶神经刺激器永久植入装置后1周各测量一次血常规、尿常规、肝肾功能，异常有临床意义的跟踪补测至正常或稳定。②排异反应(对植入材料过敏、植入部位肿胀、植入部位出现侵蚀等)。③装置工作异常。④并发症(植入位点疼痛、新发疼痛、感染、肠道功能变化、短暂轻度电击感，以及由电极移位、技术或设备问题引起的不良反应等)。⑤不良事件、严重不良事件的类型及发生率。

评价方法主要是排尿日记。建议连续记录排尿日记不少于3 d，以评估受试者的排尿症状改善情况，包括24 h平均排尿次数、平均尿失禁次数、平均次排尿量及急迫程度等。

对于QOL的评价要采用经过验证的评价方法。受试者对一定期间内的状态自行填写调查问卷。鉴于QOL可反映包括排尿状态在内的受试者整体状况，因此可作为症状评价的补充和再确认方法[18]，在研究中作为次要和/或其他终点指标。

4 样本量

样本量应根据临床试验的主要评价指标进行估算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素、确定依据以及样本量的具体计算方法。

4.1 优效性试验

当试验组和对照组按1∶1随机化分组，主要评价指标为事件发生率，其样本量估算公式[9]为：

nT、nC分别为试验组和对照组的样本量；Z1-α/2、Z1-β为标准正态分布的分位数，PT、PC分别为试验组和对照组预期事件发生率；|D|为两组预期率差的绝对值，|D|=|PT-PC|；Δ为优效性界值，常取0，如不为0，高优指标取正值，低优指标取负值。

例如研究样本量基于主要疗效评价指标计算，建议主要评价指标为脉冲发生器植入术后3个月时的成功率，假设开机组(试验组)成功率为70%，假开机组(对照组)成功率为40%，在α=0.05(双侧)，β=0.2时，试验组与对照组比例为1∶1，样本量计算为40对，考虑20%脱落剔除率，共纳入受试者50对。

4.2 非劣效试验

当试验组和对照组按1∶1随机化分组，主要评价指标为预期事件发生率，其样本量估算公式为：

Δ为非劣效界值，取负值。

例如研究样本量基于主要疗效评价指标计算，主要评价指标为脉冲发生器植入术后3个月时的成功率，假设试验组成功率为70%，对照组成功率与试验组相等，而根据既往文献，对照组成功率与假开机组之间净效应为30%，非劣界值取净效应的1/2，为15%，在α=0.05(双侧)，β=0.2时，试验组与对照组比例为1∶1，样本量计算为147对，考虑20%脱落剔除率，共纳入受试者184对。

5 随访时间

所有入选病例均应进行随访，取得主要终点指标。不同产品的临床试验持续时间及其确定的理由不尽相同。

用于成人难治性OAB的植入式骶神经刺激系统，推荐术后2周、1个月、3个月、6个月、12个月各随访1次，以后每12个月随访1次。难治性OAB属慢性疾病，有必要观察植入器械的长期安全性，随访至少需要覆盖3个月的有效性数据和12个月的安全性数据。每次随访涵盖病史回顾、排尿/排便日记、生活质量、疼痛症状及精神心理状态的评估量表，检测电阻、电池容量，影像学检查等[19]。

在适当的情况下，应用上市后的数据减少上市前的数据收集，可以增加患者使用有利于公共健康的安全有效的医疗器械的机会。基于以上考虑，对首次在境内进行植入式骶神经刺激系统注册申报的注册申请人，应在产品上市后，进行不少于5年的安全性监测，并提供相应安全性数据报告[20]；监管部门将通过谨慎监控上市后数据，支持医疗器械的安全性和有效性[21]。如有必要，应成立由独立临床专家组成的临床事件终点评价委员会，根据其确定的工作章程审查并裁定研究中的安全性事件。

为保证受试者的安全及数据的完整，所有参加试验受试者的鉴认信息均应记录在中央随机系统或中央注册登记系统(如适用)中，以备相关法规部门核查。

6 统计分析

临床方案应包括统计分析计划，应与试验目的和试验设计相一致[22]。

数据分析时应考虑数据完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入最终的统计分析。应分析受试者退出或脱落的原因和严重程度。数据剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据和详细说明，并应进行灵敏度分析，以评价其对研究结果的影响[23]。

数据分析应采用国内外公认的统计分析方法。试验方案应明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值(非劣效界值)等，界值的确定应有依据[24]。

疗效分析时不能仅报告P值，还应给出组间疗效的差异及其95%置信区间的估计，并做统计学检验。

安全性评价应分别描述试验组和对照组治疗前正常、治疗后异常的例数及占比。不良事件用不良事件发生例数及发生率进行描述，并对此比例进行χ2检验或Fisher精确概率法检验。应记录并评价所有试验过程中发生的不良事件，并描述其类型、频率以及与被验证器械的相关性等。

7 展望

植入式骶神经刺激系统产品的适应症具有多样性。本文中的试验设计不能完全覆盖临床试验可能发生的各种具体情况。如果产品发生设计变更或境外临床数据不充分时，也可能需要在境内开展临床试验，申请人应根据产品的实际情况进行科学、合理的试验设计，并提供相关依据[25]。技术审评部门将不断跟踪技术发展，完善该类产品的技术审评要求，以帮助该类产品尽早进入市场并获得临床应用。