肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用

柳惠未 叶桦

[摘要] 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）现在被认为是全球肝病的主要病因之一，并与代谢综合征和肥胖有关。最近的研究表明，肠道菌群（gut microbiota，GM）及其细菌产物可能通过多种机制影响NAFLD的发生发展，如增加肠道通透性、调控炎症等。本文综述探讨了肠道菌群与NAFLD的发生发展之间的关系。

[关键词] 肠道菌群;非酒精性脂肪性肝病;短链脂肪酸;胆汁酸及胆碱代谢;肠道通透性;炎症反应

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver dis-ease，NAFLD）是指在没有酒精或药物等次要原因的情况下，≥5%肝细胞发生大泡性脂肪变性。包括从非酒精性脂肪肝（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），纤维化和肝硬化的一系列疾病。NAFLD是现在全球慢性肝病的主要病因[1]，然而，公众对这一疾病的认识仍非常局限[2]。目前认为，肠道菌群改变与NAFLD的发生发展关系密切，现对该领域的研究进展作一概述。

1 腸道菌群

人类是由人自身细胞和微生物细胞共同组成的超级生物体。在人类中，微生物密度从肠道近端到远端增加，生物量为1.5～2.0 kg，以厌氧细菌为主[3]。人体肠道内有多达100万亿个细胞，包括细菌、真菌、病毒和其他微生物和真核细胞[3，4]。胃肠道微生态系统对人体最重要，也是迄今为止研究最早和最多的人体微生态系统。肠道是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌具有数量巨大、多样化、复杂性和动态性的特点，构成了人体的肠道菌群。肠道菌群犹如人体内的“原始森林”，参与分解食物、调节免疫系统、分泌维生素K等营养物质、调节体脂含量、吞食食物残渣等诸多新陈代谢过程，若其平衡被打破，则可与疾病形成恶性循环，导致免疫失调疾病、炎症性肠病、代谢性疾病、神经系统及精神类疾病、传染性疾病及癌症等。

事实上，人体是一个微生物的共生体，从出生到死亡，人体内的微生物群落在不断变化，受食物、药物、环境等多种因素的影响。共生于肠道内的微生物既有有益于健康的益生菌，也有很多致病菌，肠道菌群成员相互制衡，这种平衡在肠道和机体健康中起着重要作用。认识肠道菌群、发现疾病状态下肠道菌群的变化，可使我们对疾病的认识更加深入，并有可能为疾病治疗提供更多的有效手段。

2肠道菌群失调与肝病

“失调”指的是正常肠道微生物群的破坏。它可能是由多种环境、免疫或宿主因素以及胆汁流量、胃pH值变化或肠道运动障碍引起的。大量证据表明，失调与人类肝病的发病机制密切相关，主要集中在其在NAFLD及相关代谢紊乱中的作用。肝脏与胃肠道同为消化系统重要组成部分，不仅是人体重要的合成、解毒器官，也是参与人体免疫反应的器官。由于肝脏与肠道特殊的解剖和生理关系，肠道微生物通过肝——肠循环和肝——肠轴，在肝脏损伤、慢性纤维化、炎症及肿瘤发生发展中发挥重要作用。Zhu L等[5]发现非酒精性脂肪性肝炎患者肠道中产酒精细菌比例上升，导致血液中的内源性乙醇浓度升高，提示产酒精细菌参与非酒精性脂肪性肝炎发病，产酒精细菌可能作为干预靶点或疾病标志物。Boursier J等[6]检测了非酒精性脂肪肝疾病患者肠道菌群构成情况，利用16S rRNA测序方法发现肝纤维化较重的患者肠道拟杆菌及瘤胃球菌的丰度显著增加，而普氏菌的丰度有所降低，表明非酒精性脂肪性肝病的严重程度与肠道菌群失调和代谢功能变化有关。

肠道菌群不仅影响肠道免疫，而且对肝脏疾病的免疫同样有影响，但仍有待于进一步深入研究并向更多种类肝脏疾病的研究拓展。通过调控肠道菌群影响肝脏疾病免疫为临床提供新的诊疗思路与方向，针对肠道来源的细胞免疫治疗能否成为新的肝脏疾病的治疗方向带来新的挑战。

3肠道菌群失调与非酒精性脂肪性肝病的发病机制

肠道和肝脏有着密切的解剖和功能关系。肠道菌群（gut microbiota，GM）包括多种微生物（主要是细菌），其有助于消化、合成维生素、提取能量和抵抗定植，还可以通过争夺营养和空间来刺激胃肠道的免疫系统，减少病原体[7]。GM和细菌易位在慢性肝病的发生发展中起着重要作用，包括NAFLD，其与GM的质量和数量（过度增长）变化有关[8]。由于生态失调（被定义为保护性细菌与有害细菌的不平衡）、肠道屏障受损、免疫状态改变，细菌代谢产物可以通过门静脉到达肝脏，被特定的受体识别，激活免疫系统，并诱导相关途径，如应激激活蛋白激酶、JNK、p38、IRF-3、NF-κB，导致炎症反应、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖、肝脂肪变性及纤维变，通过与宿主免疫系统和其他细胞类型的多重交互作用促进NASH的发生发展[9]。NAFLD是一种多因素疾病，包括胰岛素抵抗、向心性肥胖、环境或营养因素、肠道微生物以及遗传和表观遗传因素等，均与其发病机制有关。

3.1短链脂肪酸的作用

肠道菌群通过发酵抗性淀粉和非淀粉多糖而产生短链脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸，通过促进其在肠上皮的吸收，从而影响能量的吸收[10]。短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）是碳水化合物通过肠道菌群发酵的主要产物，正常肠道菌群每天可产生50～100 mmol/L[11]。据估计，其为人类提供每日总耗能的6%～10%[12]。SCFA是肠道菌群产生的重要信号，这些SCFAs对能量代谢、免疫和脂肪组织扩张均有影响[13]。来源于肠道的SCFAs，如乙酸和丙酸，是肝脏的能量来源，它们分别在肝脏的脂肪生成和糖异生中起着重要的作用[14，15]。有一项喂食高脂饮食小鼠（45%棕榈油脂肪）的研究表明，SCFAs（5%体重饮食中的乙酸、丙酸和丁酸）降低了肝脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，Fas）活性和肝脏脂质合成。喂食SCFA的小鼠肝脏脂质氧化也增加了两倍，使肝脏脂质代谢向氧化状态转变。这一变化与腺苷单磷酸活化蛋白激酶（Adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）及其下游靶点乙酰辅酶A羧化酶（Acetyl-CoA carboxylase，ACC）的磷酸化和激活有关[16]。因此，有利于产生SCFA的菌群的变化可以增加肝脏的能量传递，减少能量在粪便中的损失。如在患有脂肪肝的肥胖小鼠中，丰富的微生物碳水化合物代谢基因可导致盲肠中SCFAs浓度增加，粪便中能量含量减少[17]。对患NAFLD的成年人进行的一项研究显示，在调整体重指数和膳食脂肪摄入量后，脂肪性肝炎的出现与球状梭菌（门）比例的增加、细菌百分比的降低之间有显著的关系[18]。虽然肠道产生的SCFAs为肝脏提供能量，它们还可能通过增加拟杆菌（普氏菌属）/厚壁菌门的比例，减少能量的收获，从而对脂肪肝产生潜在的有益影响[17]。

SCFAs还可作用于肠内分泌L细胞的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCRs）GPR41和GPR 43，从而导致NAFLD。这些受体的激活可诱导肠内分泌激素肽YY（Peptide YY，PYY）在肠上皮L-细胞中的表达，减缓胃排空及肠道运动，从而促进营养吸收[19]。此外，SCFAs还可与GPR41或GPR 43（Recombinant free fatty acid recepetor 2，FFAR 2）的结合，促进小鼠肠道L-细胞分泌胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likepeptide1，GLP-1）[20]，对胰腺功能和胰岛素释放以及调节食欲的中枢效应产生影响[21]。另外，GPR 43和GPR41在脂肪细胞中的激活，可抑制脂肪分解和促进脂肪细胞分化。

3.2 胆汁酸的作用及胆碱代谢

胆汁酸（Bile acids，BA）来源于肝脏中的胆固醇，并被小肠远端和结肠中的肠道菌群进一步化学修饰。初级胆汁酸、次级胆汁酸和结合胆汁酸均与NAFLD发病有关。胆汁酸可以激活核受体，如法尼醇受体X（farnesoid X receptor，FXR）和GPCRs，如G蛋白偶联胆汁酸受体1（takeda-G-protein-receptor-5，TGR5），菌群可通过胆汁酸代谢改变这两种受体的信号传导，分泌到小肠中的初级胆汁酸可被回肠菌群解离，避免在小肠中再吸收，而被结肠菌群脱氢、二羟基化及去甲基化[22-24]。

FXR被认为是胆汁酸代谢的主要调节因子，因为其参与了生物合成途径的各个阶段[25]。FXR随着通过菌群介导的回肠胆汁酸的改变而改变。FXR是一种重要的BA核受体，在肝脏、小肠黏膜和肾脏中均有高表达，对糖和脂代谢都有影响[26]。已有动物研究证实，FXR还可通过磷酸烯醇丙酮酸羧激酶调节糖异生，改善脂质和糖代谢，从而预防炎症[25]。FXR缺失小鼠胰岛素敏感性降低[26]。选择性非甾体FXR激动剂GW 4064可能通过成纤维细胞生长因子15/19（fibroblast growth factor 15/19，FGF-15/19）介导[27]，改善肥胖和糖尿病小鼠的IR和血糖稳态[28]，使肝糖原合成增加。FXR对脂质代谢的影响也越来越受到重视。缺乏FXR的小鼠血清及肝胆固醇和甘油三酯（triglyceride，TG）含量显著升高。有初步研究表明，FXR缺陷小鼠进食1%胆固醇饮食，导致肝脏胆固醇和甘油三酯含量增加[29]。此外，服用FXR激动剂后，可降低糖尿病和野生型小鼠的血浆胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）水平，但对FXR基因敲除的小鼠无明显影响[28]。在另一项研究中，通过操纵肠道微生物群改变肠道胆汁酸的组成，从而导致肠道FXR拮抗作用。这种FXR拮抗作用降低了神经酰胺的合成和肝脏的新生脂肪生成[26]。此外，菌群失调还可以通过降低胆碱水平或增加甲胺水平来增加脂蛋白脂酶活性，增加甘油三酯（triglyceride，TG）的积累，并促进NASH的形成。

肠内FXR激活还可诱导FGF15表达，抑制胆汁酸合成的限速步骤——肝脏中胆固醇7α-羟化酶（Cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）的表达，从而通过肠道——菌群——肝脏反馈回路导致BA水平降低[30]。肠道菌群失调改变了初级和次级胆汁酸之间的平衡及其随后的肠-肝循环，其代谢效应还没有得到全面的了解。

3.3肠道通透性增加

肠道通透性增加可能是另一个导致NAFLD发病的机制。肠道通透性受肠道菌群和细菌产物及其代谢物的影响。Miele L等[31]是最早证明，NAFLD与上皮紧密连接失调有关，从而导致肠屏障每介度增加。肠道菌群可通过促进黏液层的降解或抑制黏液产生，从而破坏上皮紧密连接以改变肠道屏障[32]。菌群失调会破坏这些紧密连接，增加黏膜通透性，并使肠道黏膜细胞和肝脏暴露于潜在的促炎细菌产物中。革兰氏阴性菌外膜中发现的内毒素（亦称脂多糖）可通过增加肠紧密连接通透性而发挥作用[33]。有动物研究表明由高脂饮食引起的肝脂肪变性与菌群失调、肠道通透性增加以及革兰氏阴性菌易位及其内毒素脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）有关[34]。慢性低剂量LPS皮下注射可降低空腹血糖和胰岛素，改变肝脏胰岛素敏感性，增加内脏和皮下脂肪，增加脂肪组织巨噬细胞数量，提高肝脏甘油三酯含量[34]。此外，丁酸盐也可通过调节和诱导粘蛋白和紧密连接蛋白来改善肠道屏障[35]。

由于紧密连接的扩大，肠道通透性增加，可导致细菌碎片移位和内毒素血症。动物研究[36]及人类的研究[37]均表明，NAFLD患者除肠通透性增高外，还存在內毒素血症[37]。此外，血浆纤溶酶原激活物抑制物1和肝脏Toll样受体-4（Toll like receptor4，TLR-4）的表达可被内源性毒血症所诱导，导致IR和炎症[38]。内毒素血症还可以通过其他机制促进NAFLD的发展。最近的两项研究探讨了脂多糖与甾醇调节元件结合蛋白-1c（Sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP-1c）的关系。第一项研究发现，LPS处理后的小鼠肝脏SREBP-1c激活和SREBP-1c基因表达，导致肝脏脂质积聚[39]。另一项研究发现，与对照组相比，LPS处理的小鼠血浆脂联素水平降低，血浆瘦素水平升高，肝脏SREBP-1c表达增强，这与NAFLD的发展有关[40]。

总之，肠道菌群可以降低紧密连接蛋白的表达，从而增加肠道通透性、细菌易位和血清内毒素水平。这些内毒素又可通过增加促炎细胞因子、胰岛素抵抗和增加肝脏脂质积聚来促进炎症反应。也说明肠道菌群对NAFLD的发生发展密切相关。

3.4 肠道菌群调控炎症反应

肠道菌群可能通过多种机制导致慢性全身炎症，进而导致肥胖、IR和NAFLD。细菌成分进入循环系统易位可通过激活TLR-4来触发炎症反应[41]。TLR-4激活促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）。研究发现，TLR-4的激活触发了包括NF-κB通路[42]在内的炎症级联反应，从而诱导TNF-α。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的升高与IR和NASH有关，对肝脏脂肪沉积和NASH的发展至关重要[43-45]。此外，TLR-4还能增强转化生长因子-B信号，导致纤维生成[46，47]。

另一个肠道菌群调控炎症的机制涉及炎症小体。炎症小体由富含亮氨酸重复序列的蛋白质的复合体。炎症小体能识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）和宿主来源的危险信号分子（damage associated molecular pattern，DAMP），其中DAMP可诱导活性氧（reacive oxygen species，ROS）的产生，从而激活NLRP 3炎症小体[48，49]。Henao-Majia J等[50]证明肠道菌群的改变与NLRP 3、6炎症小体物质缺乏、NASH恶化和TLR 4和TLR 9激动剂内流增加TNF-α表达有关。在另一项小鼠研究中[51]也证明了这一点：与野生型小鼠相比，蛋氨酸-胆碱缺乏和NLPR 3缺乏的小鼠有增加NAFLD和肝损伤的趋势。

食物的摄入与肠道菌群的相互作用也会导致炎症的发生。果糖尤其可引起炎症，并与NAFLD的发病机制密切相关。过量食用果糖可增加脂肪生成，抑制脂肪酸β-氧化[52，53]。最近，一项利用果糖诱导的NAFLD小鼠的研究发现，果糖显著降低了双歧杆菌和乳酸菌，并且有增加LPS的趋势[54，55]。另一项研究还发现果糖诱导的NAFLD的发生与TLR表达增加有关[56]。显然，果糖的摄入不仅可以改变肠道菌群，还可以引起全身炎症，从而参与NAFLD的发病机制。

总之，肠道菌群可能通过产生内毒素、炎症小体功能障碍以及与果糖等饮食成分的相互作用而导致炎症。

4小结和展望

肥胖和NAFLD是全球主要的公共卫生问题。基于动物和人类的研究表明肠道菌群在肥胖、代谢综合征和NAFLD中起着重要作用。现阶段通过饮食、益生菌或粪菌移植（fecal bacteria transplantation，FMT）改善肠道菌群从而改善疾病的动物和临床研究均显示出令人欣喜的进展，有望成为新的革命性治疗非酒精性脂肪性肝病的手段，为非酒精性脂肪性肝病的治疗开辟新的途径。然而，仍需要进行大规模的随机对照试驗，以调查这些干预措施的有效性和长期效果。

[参考文献]

[1] Younossi ZM，Koenig AB，Abdelatif D，et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence，incidence，and outcomes[J].Hepatology，2016， 64（1）：73-84.

[2] Ghevariya V，Nan S，Patel K，et al. Knowing whats out there： Awareness of non-alcoholic fatty liver disease[J]. Frontiers in Medicine，2014，1：4.

[3] Qin J，Li R，Raes J，et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing[J]. Nature，2010，464（7285）：59-65.

[4] Consortium THMP. Structure，function and diversity of the healthy human microbiome[J]. Nature，2012，486（7402）：207-214.

[5] Zhu L，Baker SS，Gill C，et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis（NASH） patients：A connection between endogenous alcohol and NASH[J]. Hepatology，2013，57（2）：601-609.

[6] Boursier J，Mueller O，Barret M，et al. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota[J]. Hepatology，2015，63（3）：764.

[7] Biedermann L，Rogler G. The intestinal microbiota：Its role in health and disease[J]. European Journal of Pediatrics，2015，174（2）：151-167.

[8] Bluemel S，Williams B，Knight R，et al. Precision medicine in alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease via modulating the gut microbiota[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2016，311（6）：G1018.

[9] Henaomejia J，Elinav E，Jin C，et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity[J]. Nature，2012，482（7384）：179-185.

[10] Topping DL，Clifton PM. Short-chain fatty acids and human colonic function：Roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides[J]. Physiological Reviews，2001， 81（3）：1031-1064.

[11] Duncan S H，Louis P，Thomson JM，et al. The role of pH in determining the species composition of the human colonic microbiota[J]. Environmental Microbiology，2010， 11（8）：2112-2122.

[12] Bergman EN. Energy contributions of volatile fatty acids from the gastrointestinal tract in various species[J]. Physiological Reviews，1990，70（2）：567-590.

[13] Arslan N. Obesity，fatty liver disease and intestinal microbiota[J]. World Journal of Gastroenterology，2014，20（44）：16452.

[14] 談力欣，王军芬.非酒精性脂肪肝病发病危险因素分析及研究进展[J].医学综述，2017，23（7）：1359-1363.

[15] Subramanian S，Goodspeed L，Wang SA，et al. Dietary cholesterol exacerbates hepatic steatosis and inflammation in obese LDL receptor-deficient mice[J]. Journal of Lipid Research，2011，52（9）：1626-1635.

[16] Den BG，Bleeker A，Gerding A，et al. Short-chain fatty acids protect against high-fat diet-induced obesity via a PPARγ-dependent switch from lipogenesis to fat oxidation[J]. Diabetes，2015， 64（7）：2398-2408.

[17] Turnbaugh PJ，Magrini V，Gordon JI，et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest[J]. Nature，2006，444（7122）：1027-1031.

[18] Mouzaki M，Comelli EM，Arendt BM，et al. Intestinal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology，2013，58（1）：120-127.

[19] Samuel BS，Shaito A，Motoike T，et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor，Gpr41[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（43）：16767-16772.

[20] Tolhurst G，Heffron H，Yu SL，et al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2[J]. Diabetes，2012， 61（2）：364-371.

[21] Fava S. Glucagon-like Peptide 1 and the cardiovascular system[J]. Current Diabetes Reviews，2014，10（5）：302-310.

[22] Midtvedt T. Microbial bile acid transformation[J]. American Journal of Clinical Nutrition，1974，27（11）：1341.

[23] Swann JR，Want EJ，Geier FM，et al. Systemic gut microbial modulation of bile acid metabolism in host tissue compartments[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（Suppl 1）：4523-4530.

[24] Sayin S，Wahlstr？觟m A，Felin J，et al. Gut Microbiota Regulates Bile Acid Metabolism by Reducing the Levels of Tauro-beta-muricholic Acid，a Naturally Occurring FXR Antagonist[J]. Cell Metabolism，2013，17（2）：225-235.

[25] Khalid Q，Bailey I，Patel V. Nonalcoholic fatty liver disease：The effect of bile acids and farnesoid X receptor agonists on pathophysiology and treatment. Liver Res[J]. Open J，2015（1）：32-40.

[26] Jiang C，Xie C，Li F，et al. Intestinal farnesoid X receptor signaling promotes nonalcoholic fatty liver disease[J]. Journal of Clinical Investigation，2015，125（1）：386.

[27] Jahn D，Rau M，Hermanns HM，et al. Mechanisms of enterohepatic fibroblast growth factor 15/19 signaling in health and disease[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews，2015，26（6）：625-635.

[28] Zhang Y，Lee FY，Barrera G，et al. Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycemia and hyperlipidemia in diabetic mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2006，103（4）：1006-1011.

[29] Sinal CJ，Tohkin M，Miyata M，et al. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis[J]. Cell，2000，102（6）：731-744.

[30] Schroeder BO，B？覿ckhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease[J]. Nature Medicine，2016，22（10）：1079.

[31] Miele L，Valenza V，La Torre G，et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology，2009，49（6）：1877.

[32] Ng KM，Ferreyra JA，Higginbottom SK，et al. Microbiota-liberated host sugars facilitate post-antibiotic expansion of enteric pathogens[J]. Nature，2013，502（7469）：96.

[33] Guo S，Al-Sadi R，Said HM，et al. Lipopolysaccharide causes an increase in intestinal tight junction permeability invitro，and invivo，by inducing enterocyte membrane expression and localization of TLR-4 and CD14[J]. American Journal of Pathology，2013，182（2）：375-387.

[34] Patrice D，Cani Jacques Amar，Miguel Angel Iglesias，et al. Metabolic Endotoxemia Initiates Obesity and Insulin Resistance[J]. Diabetes，2007，56（7）：1761.

[35] Hatayama H，Iwashita J，Kuwajima A，et al. The short chain fatty acid，butyrate，stimulates MUC2 mucin production in the human colon cancer cell line，LS174T[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications，2007，356（3）：599-603.

[36] Brun P，Castagliuolo I，Di Leo V，et al. Increased intestinal permeability in obese mice：New evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007，292（2）：G518.

[37] Volynets V，Küper MA，Strahl S，et al. Nutrition，intestinal permeability，and blood ethanol levels are altered in patients with nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）[J]. Dig Dis Sci，2012，57（7）：1932-1941.

[38] Thuy S，Ladurner R，Volynets V，et al. Nonalcoholic fatty liver disease in humans is associated with increased plasma endotoxin and plasminogen activator inhibitor 1 concentrations and with fructose intake[J]. Journal of Nutrition，2008，138（8）：1452-1455.

[39] Chen X，Zhang C，Zhao M，et al. Melatonin alleviates lipopolysaccharide-induced hepatic SREBP-1c activation and lipid accumulation in mice[J]. Journal of Pineal Research，2011，51（4）：416-425.

[40] Fukunishi S，Sujishi T，Takeshita A，et al. Lipopolysaccharides accelerate hepatic steatosis in the development of nonalcoholic fatty liver disease in Zucker rats[J]. Journal of Clinical Biochemistry & Nutrition，2014，54（1）：39-44.

[41] Ganz M，Szabo G. Immune and inflammatory pathways in NASH[J]. Hepatology International，2013，7（Suppl 2）：771-781.

[42] Zhang G，Ghosh S. Molecular mechanisms of NF-kappaB activation induced by bacterial lipopolysaccharide through Toll-like receptors[J]. Journal of Endotoxin Research，2000，6（6）：453-457.

[43] Ye D，Li FYL，Lam KSL，et al. Toll-like receptor-4 mediates obesity-induced non-alcoholic steatohepatitis thr-ough activation of X-box binding protein-1 in mice[J].Gut，2012，61（7）：1058.

[44] Poggi M，Bastelica D，Gual P，et al. C3H/HeJ mice carrying a toll-like receptor 4 mutation are protected against the development of insulin resistance in white adipose tissue in response to a high-fat diet[J]. Diabetologia，2007，50（6）：1267-1276.

[45] Saberi M，Woods NB，Luca CD，et al. Hematopoietic cell-specific deletion of Toll-like receptor 4 Ameliorates hepatic and adipose tissue insulin resistance in high-fat-fed mice[J]. Cell Metabolism，2009，10（5）：419-429.

[46] Aoyama T，Paik YH，Seki E. Toll-like receptor signaling and liver fibrosis[J]. Gastroenterology Research and Practice，2010，2010（9）：E1.

[47] Paik YH，Schwabe RF，Bataller R，et al. Toll-like receptor 4 mediates inflammatory signaling by bacterial lipopolysaccharide in human hepatic stellate cells[J]. Hepatology，2003，37（5）：1043-1055.

[48] Sutterwala FS，Ogura Y，Flavell RA. The inflammasome in pathogen recognition and inflammation[J]. Journal of Leukocyte Biology，2007，82（2）：259-264.

[49] Martinon F，Burns K，Tschopp J. The inflammasome：A molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta[J]. Molecular Cell，2002，10（2）：417-426.

[50] Henaomejia J，Elinav E，Jin C，et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity[J]. Nature，2012，482（7384）：179-185.

[51] Laura D，Michael B，Samjhana T，et al. Caspase 1-mediated regulation of fibrogenesis in diet-induced steatohepatitis[J]. Laboratory Investigation; A Journal of Technical Methods and Pathology，2012，92（5）：713.

[52] O？Sullivan TA，Oddy WH，Bremner AP，et al. Lower fructose intake may help protect against development of nonalcoholic fatty liver in adolescents with obesity[J]. Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition，2014， 58（5）：624.

[53] Moore JB，Gunn PJ，Fielding BA. The role of dietary sugars and de novo lipogenesis in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Nutrients，2014，6（12）：5679-5703.

[54] Jin R，Willment A，Patel SS，et al. Fructose induced endotoxemia in pediatric nonalcoholic Fatty liver disease[J].International Journal of Hepatology，2014，2014（8）：560620.

[55] Jegatheesan P，Beutheu S，Ventura G，et al. Effect of specific amino acids on hepatic lipid metabolism in fructose-induced non-alcoholic fatty liver disease[J]. Clinical Nutrition，2016，35（1）：175-182.

[56] Wagnerberger S，Spruss A，Kanuri G， et al. Toll-like receptors 1-9 are elevated in livers with fructose-induced hepatic steatosis[J]. British Journal of Nutrition，2012， 107（12）：1727-1738.