趋化因子配体17联合超敏C-反应蛋白对不稳定型心绞痛的预测价值

龚福汉，肖小强，张学平，龙 丽

(贵州省铜仁市人民医院:1.心内科；2.检验科 554309)

心血管疾病是目前导致全世界人死亡的主要原因，在各种心血管疾病的死亡原因中，冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称“冠心病”)占到首位[1]。冠心病患者中斑块的稳定性是决定临床心血管事件的主要原因。对于急性心肌梗死，早期心电图的改变和肌钙蛋白的特异性检查可以作出早期诊断，然而目前尚无特异性生物标志物来及早诊断不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)。前期的研究表明趋化因子配体17(CXC chemokine ligand 17,CXCL17)与心血管疾病密切相关，而超敏C反应蛋白(hs-CRP)是体内炎症活动标志的经典指标，因此，本研究旨在探讨CXCL17联合hs-CRP是否对UA具有较好的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年4月到2018年7月在本院因胸痛住院经冠状动脉造影明确诊断冠心病患者共97例，按临床表现分为稳定型心绞痛(stable angina，SA)组50例和UA组47例；同时收集同期在本院行冠状动脉造影正常的健康者作为对照组(n=20)。所有患者入院抽血前均服用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、阿托伐他汀钙片。所有患者均符合《内科学》第8版有关SA和UA的诊断标准。纳入标准：符合冠心病诊断标准者；一般临床资料齐全者。排除标准：急性心肌梗死、近期有急慢性感染性疾病发作者；肿瘤、血液系统疾病者。

1.2方法 所有患者入院后于次日清晨空腹抽取静脉血3 mL，采用全自动生化仪查生化全套及hs-CRP。另外抽取静脉血3 mL，静置20 min后离心，收集血清置于-40 ℃冰箱保存待测CXCL17水平，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行检测。CXCL17 ELISA试剂盒购于武汉Bio-Swamp公司，货号HM11279。冠状动脉病变严重性采用Gensini积分法评判。

2 结 果

2.13组患者血清CXCL17比较 对照组CXCL17(328.62±78.23)pg/mL与SA组(337.92±95.23)pg/mL比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而UA组(455.04±75.14)pg/mL与对照组和SA组间差异有统计学意义(均P<0.05)。

2.23组患者一般资料比较 从表1可以看出3组患者在BMI、合并高血压、hs-CRP方面差异统计学意义(P<0.05)，其中在UA和SA组之间Gensini积分比较差异有统计学意义(P<0.05)；而在性别、年龄、吸烟、血脂代谢方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3BMI、hs-CRP、Gensini，合并高血压与CXCL17的相关性分析 将2.2部分指标与CXCL17进行Pearson相关分析提示hs-CRP及BMI与CXCL17呈正相关(r=0.607、0.256，P<0.01,P<0.05)，而Gensini评分及是否合并高血压与CXCL17则无明显相关性(r=0.100、-0.089,P>0.05)。

表1 两组患者一般资料比较

BMI:体质量指数；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白；HDL:高密度脂蛋白

表2 影响UA的Logistic回归分析

a:未校正相关因素；b:校正年龄、性别、BMI、吸烟、既往病史、血脂、hs-CRP

表3 CXCL17与hs-CRP单独与联合预测UA的ROC曲线分析

2.4影响UA的危险因素分析 为了探讨影响UA斑块稳定性的相关危险因素，采用Logistic回归分析来进行分进。未校正相关因素之前，CXCL17是UA的危险因素，在校正年龄、性别、BMI、吸烟、既往病史、血脂、hs-CRP后，CXCL17差异仍有统计学意义(P<0.05)，表明CXCL17是UA的独立危险因素，同时hs-CRP也是UA的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

2.5CXCL17、hs-CRP单独及联合应用预测UA比较 通过ROC生存曲线发现：CXCL17、hs-CRP都能够很好预测UA，将CXCL17、hs-CRP联合作为一个指数进行分析发现，CXCL17、hs-CRP联合预测曲线下面积为0.929，均高于CXCL17和hs-CRP单独预测，其敏感度为93.6%，特异度80.0%，见图1、表3。

图1 CXCL17与hs-CRP单独与联合预测的ROC曲线

3 讨 论

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种血管壁的慢性炎症性疾病，是目前世界范围内的主要死亡原因[1-2]。炎症贯穿AS的整个病变过程：包括早期、进展期、不稳定期，是急性冠状动脉综合征的触发因子[3]。近年来研究表明循环中的促炎细胞因子与冠心病临床事件密切相关，如循环血液中的IL-18和IL-12同时升高时明显增加冠心病患者临床事件率，且独立于血脂[4]。而且对AS疾病采用针对IL-1β先天免疫通路的抗炎疗法可使复发性心血管事件的发生率显著降低[5]。对于冠心病心绞痛临床上区分其稳定性和不稳定性主要靠患者主观症状来区别，目前尚无可靠的生物标志物来有效诊断。UA由于斑块的不稳定性随时可能出现斑块破裂形成血栓导致急性心肌梗死。UA的斑块内常含有较多炎症和脂质，是造成不稳定的重要原因[6]。既然UA中含有较高炎症水平，那么循环血液中是否存在与UA相关的特异性因子来作为其标志物呢？为此，笔者通过在SA和UA患者中比较血清CXCL17和hs-CRP水平变化，结果发现两个指标在UA患者中均升高，且都为UA患者的独立危险因素，而且还发现经两者联合预测UA的价值更高。

AS是一个慢性炎症疾病，炎症与趋化因子密不可分，在AS早期，单核细胞在趋化因子的作用下进入受损内皮变成巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白是AS发病机制中关键环节。近年来研究发现在缺血性心脏病患者血清中的趋化因子CXCL10,CCL20 和CCL22明显较健康人群高，而CCL20 和CCL22在UA患者中明显比SA和心肌梗死患者高[7]，因此可以认为CCL20 和CCL22在冠心病患者中可以作为UA的生物标志物。CXCL17是一个与黏膜相关的内环境稳定趋化因子，由2006年被PISABARRO等[8]最先发现。CXCL17是一种分泌型蛋白质，其编码基因定位在19号染色体。在结肠肿瘤患者中高表达[9]，最近的研究表明：CXCL17的受体为GPR35，而GPR35与炎症和心血管疾病密切相关[10]，所以可以推测CXCL17与心血管疾病关系密切。LEE等[11]研究发现CXCL17是血管生成和炎症的独立趋化因子，且CXCL17缺陷可使巨噬细胞招募障碍[12]，因此，推测在AS相关疾病中，CXCL17的改变与心血管疾病密切相关。而本研究亦证实在CXCL17在UA患者和SA患者中的表达不一致，CXCL17是UA的独立危险因子。

hs-CRP是一种急性期反应蛋白，在急性损伤、感染和其他炎症刺激时会升高。与其他炎性反应物不同的是，即使是在刺激解除后hs-CRP在体内仍可以持续很长一段时间[13]。目前大量研究表明hs-CRP水平与心血管疾病事件风险的增加密切相关：在急性冠状动脉综合征患者中hs-CRP明显增高[14]。此前有研究表明在UA患者中hs-CRP水平明显高于SA患者和健康人，而且hs-CRP增高水平还与UA冠状动脉病变严重程度相关[15]，hs-CRP可以作为心血管疾病的独立危险因子[16]。本研究得出结论与此前文献报道一致。

总之,在本研究中UA组患者血清CXCL17和hs-CRP均较SA组增高，hs-CRP是传统心血管经典炎症因子，而CXCL17的增高表明在UA患者中，除了经典的hs-CRP外，CXCL17可以作为冠心病斑块稳定性的预测因子。但是将CXCL17和hs-CRP各自独立来预测UA，与hs-CRP和CXCL17联合预测UA进行比较，hs-CRP联合CXCL17预测UA的敏感度和特异度更高，血清中CXCL17和hs-CRP同时增高对UA诊断价值更大。