瑞舒伐他汀对冠心病患者血清miR155、Cystain C、MMP-9的表达影响

王赓，王春婷，王鑫淼

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）属于临床上最为常见的基础疾病之一，多发生于中老年人群。血液中脂质代谢异常导致的脂质沉着，进一步形成白色斑块，继而引发的动脉管腔狭窄、血流受阻以及心脏缺血是其主要发病原因[1]。目前，临床上已有不少研究报道证实，他汀类药物用于冠心病的治疗中效果显著，其中瑞舒伐他汀作为第7种应用于临床治疗的他汀类药物，其调脂效果相比其他药物更加明显[2]。然而，迄今为止关于瑞舒伐他汀的非调脂作用相关研究并不多见。其中多种类型细胞因子在冠心病的发生、发展过程中均发挥至关重要的作用，其中又以基质金属蛋白酶家族最具代表性，且该家族成员可通过降解细胞外基质，从而于基质降解过程以及心肌重构中起着至关重要的作用[3]。此外，血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cystain C）是近年来临床上所开展的一种新型肾功能指标，且在冠心病患者的病情变化和预后评估中存在极其重要的意义[4,5]。另外，临床上已有越来越多的学者发现微小RNA广泛参与细胞的凋亡、分化等过程，对肿瘤、糖尿病、感染及动脉粥样硬化等病理过程有一定调控作用[6]。鉴于此，本文通过研究瑞舒伐他汀对冠心病患者血清miR155、Cystain C、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达影响，旨在探讨瑞舒伐他汀用于冠心病治疗中的非调脂作用的相关机制，现作以下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料以2016年2月至2018年2月于辽宁铁岭铁法煤业集团总医院心内科收治的冠心病患者86例为研究对象，将其按照随机数字表法均分成研究组与对照组，每组各43例。。其中研究组男性27例，女性16例，年龄54～75岁，平均年龄（66.13±3.85）岁；病程2～6年，平均病程（3.24±1.05）年；合并基础疾病：高血压17例，糖尿病16例，高脂血症17例。对照组男性25例，女性18例，年龄53～77岁，平均年龄（66.20±3.86）岁；病程2～7年，平均病程（3.28±1.06）年；合并基础疾病：高血压16例，糖尿病19例，高脂血症18例。两组上述各项指标对比，差异具有可比性（P＞0.05）。纳入标准[7]：①所有患者均与《内科学》第八版中所制定的冠心病相关诊断标准相符；②经影像学检查显示存在两支以上的冠状动脉（冠脉）病变；③入院前未接受过相关治疗；④临床病历资料完整。排除标准：①合并肝、肾等脏器功能严重障碍者；②伴有急性心肌梗死、甲状腺疾病以及心脏瓣膜病者；③对本研究药物过敏者；④存在神经系统疾病或交流沟通障碍者；⑤正参与其他研究者。所有患者已同意，且医院伦理委员会予以批准。

1.2 研究方法①治疗方式：两组患者入院后均予以常规治疗，主要包括予以利尿剂、β受体自己以及血管紧张素转换酶抑制剂等药物治疗。在此基础上研究组给予20 mg/d剂量的瑞舒伐他汀治疗，对照组则在常规治疗的基础上予以10 mg/d剂量的瑞舒伐他汀（鲁南贝特制药有限公司，批准文号：国药准字H20080236）治疗。两组患者均进行为期8周的治疗。②标本采集：分别于治疗前、治疗8周后采集两组患者空腹静脉血20 ml，取其中10 ml以3000 r/min离心10 min获取血清保存于-80℃冰箱中待检。③心脏超声检查：采用飞利浦公司生产的心脏超声诊断仪进行，探头频率为2～2.5 MHz，扫描速度50 mm/s。

1.3 观察指标分别比较两组治疗前后血脂相关指标水平变化情况，血清miR155、Cystain C、MMP-9的表达情况，超声心动图指标水平。其中血脂指标包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），采用全自动生化分析仪进行检测。血清miR155检测方式如下：通过苯酚法提取总RNA，并通过逆转录聚合酶链反应获取cDNA，采用7600型序列检测系统，以U6为内参，以绝对表达量法计算血清miR155的绝对含量。血清Cystain C水平采用透射比浊法进行检测；MMP-9水平采用酶联免疫吸附法进行检测，具体操作严格按照试剂盒说明书进行，相关试剂盒均购自深圳晶美生物工程有限公司。超声心动图指标主要包括左室射血分数（LVEF）、左心室每搏量（SV）、E峰与A峰比（E/A）、左心室舒张末期内径（LVDd）。

1.4 统计学方法本研究数据均通过SPSS20.0软件予以检测分析，计数数据通过[n(%)]表示，进行χ2检验。计量数据采用均数±标准差（±s）表示，组间均数比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组血脂指标水平对比研究组与对照组治疗后TC、LDL-C水平相比治疗前较低；且研究组治疗后TC、LDL-C水平相比对照组治疗后更低（P均＜0.05）（表1）。

2.2 治疗前后两组血清miR155、Cystain C、MMP-9水平对比研究组与对照组治疗后血清miR155、Cystain C、MMP-9水平相比治疗前较低；研究组治疗后血清miR155、Cystain C、MMP-9水平相比对照组治疗后更低（P均＜0.05）（表2）。

2.3 治疗前后两组各项超声心动图指标水平对比 研究组与对照组治疗后SV水平相比治疗前较高，其中研究组治疗后LVEF水平相比治疗前较高，LVDd水平相比治疗前较低；且研究组治疗后LVEF、SV水平相比对照组治疗后更高（P均＜0.05）（表3）。

表1 治疗前后两组血脂指标水平对比（mmol/L，±s）

表1 治疗前后两组血脂指标水平对比（mmol/L，±s）

注： TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白；与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 TC TG HDL-C LDL-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 43 6.28±1.03 4.29±0.67a 1.83±1.08 1.72±1.06 1.08±0.30 1.12±0.24 3.63±0.78 2.14±0.82a对照组 43 6.30±1.02 5.68±0.74a 1.80±1.10 1.83±1.10 1.09±0.29 1.17±0.47 3.59±0.79 3.11±0.85a t值 - 0.090 9.131 0.128 0.472 0.157 0.621 0.236 5.386 P值 - 0.928 0.000 0.899 0.638 0.876 0.536 0.814 0.000

表2 治疗前后两组血清miR155、Cystain C、MMP-9水平对比（±s）

表2 治疗前后两组血清miR155、Cystain C、MMP-9水平对比（±s）

注：Cystain C：胱抑素C；MMP-9：基质金属蛋白酶-9；与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 miR155 Cystain C（mg/L） MMP-9（pg/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 43 18.32±1.39 6.28±1.02a 2.20±0.47 1.66±0.91a 24.39±4.73 5.12±2.81a对照组 43 18.27±1.44 11.53±1.20a 2.24±0.45 2.13±1.00a 24.47±4.68 10.37±4.18a t值 - 0.164 21.859 0.403 2.134 0.079 6.835 P值 - 0.870 0.000 0.688 0.036 0.937 0.000

3 讨论

瑞舒伐他汀是第七种进入市场的他汀类药物，亦是促使3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A朝着甲戌酸盐-胆固醇转变的一种前体限速酶[8,9]。其有利于减少极低密度脂蛋白与低密度脂蛋白微粒，具有较强的降脂作用，且生物利用率较高，在降低LDL-C方面的效果可高达65%，同时具有调节炎症反应以及免疫反应等作用[10,11]。随着研究报道的不断深入，有学者发现miRNA属于高度保守的内源性非编码单链小RNA分子，岂可通过调节靶基因的表达，进一步在炎症反应以及氧化应激等病理过程中发挥重要作用[12]。Cystain C片段可对粒细胞的吞噬和趋化作用产生一定影响，同时参与了细胞外基质的重塑等过程，和炎症反应密切相关，特别是在血管病变和血管重建过程中起着至关重要的作用，可能和冠心病的发生、发展存在相关性[13]。MMP-9和动脉粥样硬化斑块的不稳定型密切相关，尤其是在不稳定斑块的区域，其表达水平显著升高[14-16]。由此，本文通过研究瑞舒伐他汀对冠心病患者血清miR155、Cystain C、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达影响，目的在于探讨瑞舒伐他汀治疗冠心病的调脂外作用机制。

表3 治疗前后两组各项超声心动图指标水平对比（±s）

表3 治疗前后两组各项超声心动图指标水平对比（±s）

注：LVEF：左室射血分数；SV：左室每搏量；E/A：E峰与A峰比；LVDd：左心室舒张末期内径；与治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 LVEF（%） SV（ml） E/A LVDd（mm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组 43 45.08±10.75 53.30±11.20a 63.88±12.18 79.08±14.48a 0.90±0.23 1.19±0.68 64.02±13.85 56.32±12.18a对照组 43 45.25±10.86 46.73±12.05 64.15±12.20 70.75±15.11a 0.91±0.22 1.06±0.28 64.13±13.64 60.38±13.05 t值 - 0.073 2.619 0.103 2.610 0.206 1.159 0.037 1.491 P值 - 0.942 0.011 0.918 0.011 0.837 0.250 0.971 0.140

本文结果表明，研究组与对照组治疗后TC、LDL-C水平相比治疗前较低；且研究组治疗后TC、LDL-C水平相比对照组治疗后更低。这符合刘巍巍等人的研究报道[17,18]，说明了瑞舒伐他汀应用于冠心病的治疗中，具有显著的调脂作用。分析原因，瑞舒伐他汀属于选择性HMG-CoA还原酶抑制剂之一，其主要作用于肝脏，而该部位是合成胆固醇的重要器官之一，瑞舒伐他汀入体后主要通过肝脏吸收，因此绝大部分的有效成分和血浆蛋白相结合，以粪便和尿液的形式排出体外，达到显著改善血脂指标的目的。此外，研究组与对照组治疗后血清miR155、Cystain C、MMP-9水平相比治疗前较低；研究组治疗后血清miR155、Cystain C、MMP-9水平相比对照组治疗后更低。这提示了瑞舒伐他汀应用与冠心病的治疗中，对血清miR155、Cystain C、MMP-9水平均有明显的改善作用。其中miR155广泛表达于巨噬细胞、B细胞以及T细胞中，参与了细胞活化过程，可直接作用在细胞因子、蛋白受体以及转录因子都多个靶点，从而对机体的免疫功能产生影响。有研究报道显示，Cystain C可通过对半胱酸蛋白酶产生抑制作用，从而有效降解细胞外基质，进一步参与冠脉粥样硬化斑块稳定性的调节。随着Cystain C水平的不断升高，会促进冠心病的发生、发展。另外研究报道证实[19]，当机体内MMP-9水平升高时，会增加斑块的不稳定性，同时促进基质的降解，诱导机体心室重构对心肌造成损害。因此，在临床治疗过程中，通过降低MMP-9水平，可有效延缓疾病的发展，促进患者早日康复。由此，笔者认为，瑞舒伐他汀可能通过改善上述指标水平，从而有效抑制动脉粥样硬化斑块的形成，避免心肌损害，最终达到治疗冠心病的目的。且随着其临床应用剂量的不断增加，其对上述指标的作用效果更明显，因此可得到更加明显的临床治疗效果。另外，研究组与对照组治疗后SV水平相比治疗前较高，其中研究组治疗后LVEF水平相比治疗前较高，LVDd水平相比治疗前较低；且研究组治疗后LVEF、SV水平相比对照组治疗后更高。这表明了瑞舒伐他汀治疗冠心病可明显改善患者的心功能。究其原因，可能与大剂量的瑞舒伐他汀可显著抑制机体炎症反应程度及发挥更明显的稳定斑块作用有关[20]。

综上所述，大剂量的瑞舒伐他汀可显著改善冠心病患者血清miR155、Cystain C、MMP-9的表达水平，同时有利于促进心功能的恢复。然而，作者认为在采用大剂量瑞舒伐他汀治疗是应对患者的具体情况综合评估，以保证治疗的安全性。