血小板与淋巴细胞比率对乳腺癌患者新辅助化疗后病理完全缓解的预测价值

曲 幽，杜 闯，李靖若

(郑州大学第一附属医院乳腺外二科，河南郑州450052)

乳腺癌是源于乳腺上皮组织的一种恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的23%，自20世纪70年代末起，乳腺癌的患病率不断升高，全世界每年有130万人被确诊为乳腺癌，约有40万人死于乳腺癌。目前，乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤之一，并且在全世界占女性恶性肿瘤病死率的首位[1-3]。乳腺癌是一种异质性疾病，其预后以及对化疗的反应方面差别较大[4]。对乳腺癌患者而言，新辅助化疗后的病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)在中短期预后方面有着明确价值，是目前正在进行的评估新辅助化疗潜在益处的主要目标之一[5]。并有研究提出pCR与无事件生存期、无病生存期和整体生存期一样能够作为预测长期临床获益的替代终点[5-7]。

乳腺癌的生物学行为与机体炎症反应激活密切相关，炎症与免疫在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作用[5-10]。其中外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophils-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板与淋巴细胞比率(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)等机体非特异性系统性炎症指标，能够灵敏反映机体炎症反应状态[5,8,11]。研究[8,12]表明，PLR和NLR与鼻咽癌、胰腺癌、肠癌、卵巢癌、食管癌、前列腺癌、胃癌、肝癌等多种恶性肿瘤的进展均有相关性。本研究旨在评估乳腺癌患者新辅助化疗的pCR情况与新辅助化疗前患者PLR水平的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2013年1月至2018年6月期间郑州大学第一附属医院诊治的242例乳腺癌患者临床资料。纳入标准：空心针穿刺病理活检结果为乳腺癌并接受新辅助化疗的患者，此前并未接受过任何抗肿瘤治疗且化疗方案均为TEC方案(均不含靶向治疗药物)，并能获得化疗前血常规结果及疗效评价结果等完整的临床资料。排除标准：双侧乳腺癌；炎性乳腺癌；接受新辅助化疗的周期小于3次；急慢性感染性疾病；妊娠；慢性疾病或自身免疫系统疾病(慢性肝病、终末期肾病、系统性红斑狼疮、血液系统疾病、其他恶性肿瘤等)；服用特殊药物；Ⅳ期转移性乳腺癌。

1.2 分析方法收集患者年龄、月经状态、肿瘤分型、分期、分级、新辅助化疗前(1个月内)的血常规结果以及化疗方案(药物、剂量、周期)。在患者接受新辅助化疗3～6周期后评估并实施手术，以术后病理评价新辅助化疗疗效，疗效评价指标为pCR[8]。pCR定义为乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分。免疫组化检测雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕激素受体(progesterone receptor，PR)的表达。ER和PR阳性标准为阳性细胞数>10%。通过免疫组化或荧光原位杂交分析Her-2的表达。所有强阳性(+++)病例的免疫组化染色，或Her-2的表达至少是肿瘤细胞中CEP17表达的2倍均认为Her-2阳性。乳腺癌分期参考第7版美国癌症分期联合委员会指南。乳腺癌分子分型参考2017年中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南。PLR为血小板计数与淋巴细胞计数的比值。

1.3 化疗方案新辅助化疗方案均为TEC方案(多西他赛75mg·m-2+吡柔比星70 mg·m-2+环磷酰胺500 mg·m-2，21 d为1周期)。新辅助化疗方案中均不含靶向治疗药物。

2 结果

2.1 纳入病例基本特点本研究共包括242例患者，中位年龄45(25～62)岁，其中45～54岁者占47.1%。其中143例(59.1%)患者处于疾病的进展期(Ⅱb期45.5%，Ⅲa期8.3%，Ⅲb期4.1%，Ⅲc期1.2%)，167例(69.0%)患者淋巴结受到侵犯(N1～3)。此研究病例肿瘤亚型分布如下:Luminal A型14例(5.8%);Luminal B型，Her-2阴性84例(34.7%)；Luminal B型，Her-2阳性20例(8.3%)；Her-2扩增型54例(22.3%)；三阴性70例(28.9%)。在这项研究中，90例(37.2%)患者达到pCR，pCR率最高的分子分型是三阴性乳腺癌46例(65.7%)及Her-2扩增型乳腺癌18例(33.3%)。纳入研究对象基本资料见表1。

表1 242例乳腺癌患者基本资料

续表1

2.2 PLR截断值选取本研究计算的242例患者的PLR，其治疗前PLR为45.0～332.4(119.8±42.1)。根据PLR与pCR的关系绘制ROC曲线(图1)，PLR与pCR关系曲线下面积为0.542；同时根据约登指数，取146.7为PLR的截断值。

2.3 不同临床病理特征患者PLR的比较将242例患者分为高PLR组(PLR>146.7)及低PLR组(PLR≤146.7)。高PLR组包括48例(19.8%)患者，低PLR组包括194例(80.2%)患者。PLR与月经状态显著关联(P=0.001)。此外, 在pCR患者中, 低PLR组的频率高于高PLR组，差异有统计学意义(P=0.022)。PLR与年龄、临床分期、病理类型、组织学分级、ER状态、PR状态无关，与是否达到pCR及月经状态有关。低PLR组的pCR率明显高于高PLR组(40.7%vs22.9%,P=0.022)。见表2。

图1 乳腺癌患者新辅助化疗前外周血PLR水平与pCR关系的ROC曲线

表2 低PLR组和高PLR组乳腺癌患者临床病理特征比较 n(%)

续表2

注:1)为Fisher确切概率法

2.4 乳腺癌新辅助化疗后是否达到pCR预测因素的单因素和多因素分析单因素分析表明，组织学分级、ER状态、PR状态、分子分型以及PLR都与乳腺癌患者新辅助化疗后是否达到pCR显著相关(表3)。将组织学分级、ER状态、PR状态、分子分型以及PLR作为自变量，乳腺癌患者新辅助化疗后是否pCR作为因变量纳入Logistic回归分析模型。多因素分析表明，组织学分级、分子分型及PLR与乳腺癌患者新辅助化疗后是否达到pCR显著相关(表4)。其中，低PLR组患者pCR率显著高于高PLR组患者(OR=0.450，95%CI=0.204～0.995，P=0.048)。

表3 乳腺癌患者新辅助化疗后是否达到pCR预测因素的单因素分析

注:1)为Fisher确切概率法

表4 乳腺癌患者新辅助化疗后是否达到pCR预测因素的多因素分析

3 讨论

炎症是恶性肿瘤的特征之一，通常有复杂的宿主-肿瘤关系[13]。许多研究[9，14]表明，肿瘤的进展及预后不仅与肿瘤的临床分期及分化程度相关，也与其引起的全身炎症反应等关系密切[9，14]。肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展、转移等过程中发挥着举足轻重的作用，长期的炎症微环境所产生的炎症介质(趋化因子、细胞因子、生长因子等)给予恶性肿瘤发生、发展的培养基，协助肿瘤细胞异常增殖、生成血管；而恶性肿瘤又进一步趋化、聚集炎症细胞，促进了炎症反应，两者加剧疾病进展，促进肿瘤的生长、发展及转移[9，11]。故而炎症反应相关指标PLR、NLR等受到研究人员越来越多的重视。

淋巴细胞是已知的负责对肿瘤产生免疫反应的细胞，若淋巴细胞减少，机体对肿瘤的免疫监视减弱，同时淋巴细胞介导的细胞毒性作用下降，提示了机体抗肿瘤免疫力下降并为恶性肿瘤提供了生长环境[8，12]。血小板参与了肿瘤细胞的生长与扩散，其能诱导内皮细胞增生并产生新的血管，促进肿瘤的生长及发展，而其释放的血小板因子4、血小板衍生因子、转化生长因子、血管内皮生长因子等也能刺激肿瘤的分化、增殖[8，11,14]。因此，在肿瘤发生、发展过程中，淋巴细胞减少，血小板升高，也对应着PLR升高。

新辅助化疗具有与术后辅助化疗完全不同的作用机制，但不论是术前化疗还是术后化疗，都不会影响整体生存期[4]。新辅助化疗一方面能够降低肿瘤分级、缩小原发病灶，提高局部控制率、保乳率及无瘤生存率，降低手术风险，提高根治性手术切除率；同时能够控制全身亚临床病灶及微转移，预测化疗敏感性，早期评估化疗效果，减少肿瘤细胞耐药性，指导术后辅助化疗[2，4,11-12]。在乳腺癌的新辅助化疗中，达到pCR的患者预后往往优于未达到pCR的患者[5-7]。本研究发现，新辅助化疗前外周血PLR水平可以在一定程度上预测接受新辅助化疗的患者能否达到pCR，即PLR水平越高，pCR可能性越小，预后越差；PLR水平越低，pCR可能性越大，预后越佳。同时，有研究[11]指出新辅助化疗患者低PLR也表示了化疗敏感性高，提示PLR可作为新辅助化疗治疗效果的预测指标。

治疗前PLR水平与新辅助化疗后患者是否达到pCR的关系的研究相对较少。研究[11]发现,对于接受新辅助化疗的乳腺癌患者，低PLR患者的pCR、无病生存率和总生存率较高，因此PLR可作为其预后的指标。Xu等[9]的研究也表明，低PLR乳腺癌患者新辅助化疗治疗效果较好，且具有更高的缓解率。Cuello-López等[5]发现, 新辅助化疗的乳腺癌患者,其中低PLR(<150)组患者pCR率更高，并且这些结果更容易从Her-2扩增型乳腺癌及三阴性乳腺癌中观察到。陈茂山等[8]的研究结果提示，PLR对乳腺癌患者预后具有一定的价值，但在不同分子亚型乳腺癌中是否具有相同的预测价值有待进一步研究。也有研究[10]表明，乳腺癌患者术前PLR与其预后无明显相关性，且高PLR和低PLR组患者的总生存率无明显差异。我们的研究结果表明,PLR与pCR有关, 低PLR组患者pCR率显著高于高PLR组患者(OR=0.450，95%CI=0.204～0.995，P=0.048)。这些数据支持PLR作为pCR预测指标，并一定程度上反映预后结果。造成这些研究结果差异的原因一方面可能是血小板在恶性肿瘤的炎症微环境中敏感性不高；另一方面也可能是由于各研究中PLR未有明确的临界值，样本的数量、研究方式等都会对其产生影响。

总之，新辅助化疗前外周血低水平PLR预示着患者达到pCR的可能性越大，其无病生存、总生存等预后结果越好；PLR水平升高提示患者预后越差。PLR在临床中获取简便，不增加额外检测费用，可以为乳腺癌患者提供一定程度上的预后预测指标。当然，其特性及敏感性还有待进一步研究。