肿瘤微环境与上皮-间质转化在肿瘤转移中的研究进展

曹卫刚,杨振林

(滨州医学院烟台附属医院甲状腺乳腺外科，山东 烟台 264100)

上皮-间质转化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)是肿瘤转移的重要机制，而肿瘤微环境影响肿瘤的发生、发展、浸润和转移，本文主要是对肿瘤微环境与EMT在肿瘤转移中的最新研究进展进行综述。

1 肿瘤微环境

肿瘤微环境,又称肿瘤基质，是肿瘤细胞发生、发展的“土壤”，主要有多种细胞外基质和基质细胞组成(表1)[1-7]。肿瘤微环境能够为肿瘤细胞提供生长场所和逃脱免疫攻击保护，同时分泌各种细胞因子。组织缺氧、pH减低、间质高压、血管高渗透性、肿瘤血管形成，炎症反应等特点[1]。

肿瘤微环境的形成与肿瘤的发生、转移是相互作用、相互影响的动态过程。肿瘤微环境能引起肿瘤细胞基因组变异，提供肿瘤细胞支撑屏障和免疫逃脱，提供间质性高压，促进细胞间质改变，如微血管密度增加和炎症细胞增多等。炎症因子促进肿瘤细胞增殖及血管生成与转移，影响免疫应答反应，改变化疗药物的疗效。炎症微环境可引起肿瘤细胞表型的EMT。研究[8]发现，微环境能够促使肿瘤细胞的EMT。肿瘤微环境起始为肿瘤细胞提供免疫保护，逃脱免疫攻击，后期主要是促进新生血管形成。

表1 肿瘤微环境部分成分及作用[1-7]

2 EMT

EMT是胚胎发育、组织再生、器官纤维化和创伤愈合等的基础活动。EMT可分为3大类(表2)[9]。EMT是动态变化的，同时具有可逆性(表3)[10]。病理性EMT是肿瘤发生转移的重要机制，激活EMT信号通路，转化为运动能力强的间质表型，转移到其他组织器官通过间质-上皮化(mesenchymal-epithelialtransition，MET)继续生长。EMT使肿瘤细胞耐药性增强，基底膜降解、血管生成、影响肿瘤微环境。E-钙黏蛋白低表达发生在EMT早期，是重要诱发因素。E-钙黏蛋白的低表达使细胞骨架改变，基底膜降解，活动性增强，引起肿瘤高侵袭力[11]。N-钙黏蛋白的高表达诱导肿瘤细胞向间质转化，可作为高转移性风险因子。

表2 EMT的分类

表3 EMT的表现

3 肿瘤微环境、EMT与肿瘤转移

EMT由肿瘤微环境中的缺氧及炎症因子诱导启动，EMT的发生又作用于肿瘤微环境，两者相互作用，相互影响，促使肿瘤转移[10]。

3.1 低氧肿瘤微环境是低氧酸性环境，主要原因是肿瘤细胞的速度增长，肿瘤体积高度增大，需氧量剧增，而肿瘤血管重建缓慢，肿瘤组织内缺氧。缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)与氧感受器的作用，通过转录因子和信号通路激活靶基因的转录，启动EMT。缺氧时Twist与HIF-1α结合，与Snail蛋白相互作用，抑制E-钙黏蛋白的表达，启动EMT，使肿瘤发生转移[12]。HIF-1α能够激活乳腺癌细胞Notch通路，从而启动EMT[13]。

3.2 肿瘤相关成纤维细胞肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境中的抑制性中间体,肿瘤相关成纤维细胞来自于上皮肿瘤细胞，并通过TGF-β启动信号通路，下调E-钙黏蛋白的表达，促使EMT。肿瘤相关成纤维细胞可能通过诱导EMT来增加肿瘤细胞的侵袭性[ 14]。

3.3 肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞是微环境中影响肿瘤细胞发生转移的相关细胞。趋化因子招募肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中的低氧区进行表型转化，上调成纤维细胞生长因子、EGF、TGF、HIF-1、VEGF和MMPs等的表达，增强肿瘤细胞运动能力，促进肿瘤细胞的浸润和转移[15-16]。

3.4 VEGFVEGF是由肿瘤细胞、免疫炎症细胞等分泌的，能够诱导肿瘤血管生成，引起间质压力增高和组织低氧。HIF-1α能够上调赖氨酰氧化酶，活化Snail蛋白，抑制E-钙黏蛋白表达，诱导EMT的发生[13]。

3.5 MMPsMMPs通过释放TGF-α、β，EGF，激活多种肿瘤信号的级联反应，降解胞外基质，调节细胞黏附、影响血管形成、抑制肿瘤凋亡，诱导肿瘤发生EMT，促进肿瘤的浸润和转移[17]。Brzozowa等[18]发现MMP-3在诱导EMT。

4 小结

EMT是多种肿瘤发生、发展中的一种重要机制，也是我们研究肿瘤浸润和转移的新的思路。目前EMT发生机制的研究已取得了进展，由于其复杂性和技术水平的局限，还有很多问题需要我们去探索。EMT是一个动态演变过程，是肿瘤转移的重要起始阶段。MET是EMT肿瘤细胞的继续生长阶段。两者之间相互转化，互相作用，为我们进一步研究提供新的思考。肿瘤微环境是肿瘤发生、发展的物质基础，影响着EMT的启动，两者的相互影响，需要我们多角度、多思路研究。希望通过我们共同的研究，能够为治疗肿瘤的转移提供新的理论基础和实验依据。