舒芬太尼与丙泊酚静脉复合麻醉对宫颈癌患者免疫功能的影响

杨海峰，瞿玉莲

(台州市肿瘤医院，浙江台州317502)

宫颈癌是妇科的一种常见肿瘤，其发病率与病死率均较高。据有关资料显示，宫颈癌在25～35岁女性的发病率出现明显的上升趋势，严重影响女性患者的生命健康[1-2]。宫颈癌的有效治疗方法之一是手术治疗，但是手术的实施会给患者带来创伤及疼痛等不适，因此要为患者制定手术方案，选择合适的麻醉方法。由于疾病及化疗对身体的影响，患者免疫功能降低，且由于麻醉及手术等刺激，患者的免疫功能也受到不良影响，可增加患者术后并发症的可能及癌细胞转移的风险[3-4]。诸多研究显示不同的麻醉方式对于肿瘤患者术后免疫功能具有不同的影响[5-7]。舒芬太尼是临床应用中最强的麻醉性镇痛药，镇痛的效价约为芬太尼的5～10倍，具有镇痛效果强、安全范围广、作用的持续时间长、且蓄积可能小等特点[8]，丙泊酚是一类超短效静脉麻醉药，具有起效快、苏醒快等优点[9]。本研究拟通过探究舒芬太尼复合丙泊酚对子宫颈癌患者免疫功能的影响，为宫颈癌患者手术麻醉方案的选择提供参考依据。

1资料与方法

1.1一般资料

本研究选取了2015年2月至2017年12月在台州市肿瘤医院择期接受手术治疗的130例宫颈癌患者作为研究对象。患者年龄为35～62岁，平均(47.61±5.34)岁；身体质量指数(BMI)为18.65～26.94kg/m2，平均(23.05±1.61)kg/m2。根据国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)，研究对象的宫颈癌分期为Ⅰa期72例，Ⅰb期58例；根据ASA分级标准：Ⅰ级85例，Ⅱ级45例；根据病理分型：腺癌21例，鳞癌109例。根据随机数字表法将研究对象分为对照组和观察组，各65例，两组患者在年龄(t=0.756,P>0.05)、BMI(t=1.255,P>0.05)、FIGO分期(χ2=0.498,P>0.05)、ASA分级(χ2=1.665,P>0.05)、病理分型(χ2=0.057,P>0.05)等一般资料比较，均无统计学差异，有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者及家属均自愿签订知情同意书。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：全部患者确诊为宫颈癌[10]。排除标准：①术前经过放化疗治疗者；②有免疫系统的疾病患者；③合并其他感染者；④有激素用药史；⑤有高血压或心脏病者；⑥有本研究用药禁忌症者。

1.3方法

两组患者均于术前禁食禁水。进入手术室后，对患者进行静脉通道建立，并且监测心电图(electrocardiogram，ECG)、心率(heart rate，HR)、血压(blood pressure，BP)及动脉血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)。

麻醉诱导：吸氧后给予咪达唑仑注射液(国药准字H10980025)0.03～0.05mg/kg静脉注射；靶控输注舒芬太尼(国药准字H20054172)0.4μg/kg(观察组)或芬太尼(国药准字H42022076)4μg/kg(对照组)，丙泊酚(进口药品注册证号：H20060288)1.2～2.0mg/kg；待患者睫毛反射消失后，给予罗库溴铵(注册证号H20130486)0.6mg/kg。

麻醉维持：①观察组，以丙泊酚4～10mg·kg-1·h-1和舒芬太尼0.3μg·kg-1·h-1；②对照组，以丙泊酚4～10 mg·kg-1·h-1和芬太尼3μg·kg-1·h-1。两组按照以上剂量静脉输注进行麻醉维持，并每30min给予注射0.2mg/kg罗库溴铵。手术完成前30min停止芬太尼、舒芬太尼用药，完成前5min停止给予丙泊酚。

1.4观察指标

1.4.1手术相关指标及VAS评分

分析两组患者手术用时、追加的镇痛药物用量、术中的高血压与低血压的发生率、睁眼用时、拔管用时。其中高血压符合2010版《中国高血压防治指南》中关于高血压的诊断标准[11]。低血压判定标准为：收缩压和(或)舒张压较术前降低>20mmHg[12]。采用视觉模拟评分(VAS)对患者拔管后2h、6h、1d和2d时的镇痛效果进行评价：评分范围为0～10分，分数越高表示疼痛度越明显。

1.4.2应激相关指标

于手术前和手术后2h，以及术后第1、3、7天采集研究对象的肘静脉血用于检测白介素-6(interleukin-6，IL-6)、皮质醇、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，其中皮质醇的检测采用免疫荧光法，IL-6、TNF-α水平的检测采用酶联免疫吸附法。采用上海吉玛制药技术有限公司的试剂盒，各项操作均严格依据说明书完成。

1.4.3细胞免疫指标

于手术前和手术后2h，以及术后第1、3、7天采集研究对象肘静脉血检测T淋巴细胞的亚群。术后第1、3、7天采血时间均为上午10时。

1.5统计学方法

2结果

2.1手术相关指标

观察组患者术中药物追加率明显低于对照组，差异具有统计意义(P<0.05)；两组手术用时相比，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组睁眼用时及拔管用时均明显短于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

组别 例数(n)药物追加手术用时(min)睁眼用时(min)拔管用时(min)对照组6514(21.54)123.21±20.1925.43±6.4836.22±9.05观察组653(4.62)119.51±24.6817.62±5.7427.74±7.13t/χ28.1880.9367.2745.934P0.0040.3510.0000.000

2.2VAS评分情况

观察组患者术后2h、6h、1d和2d时的VAS评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

组别 例数(n)术后2h术后6h术后1d术后2d对照组652.44±0.433.13±0.482.74±0.511.93±0.35观察组651.89±0.322.37±0.292.05±0.331.41±0.20t8.27310.9269.15810.400P0.0000.0000.0000.000

2.3手术前后应激相关指标

两组患者术前皮质醇、IL-6、TNF-α水平比较均无明显差异(均P>0.05)。术后2h时，对照组与观察组TNF-α水平均低于术前(t值分别为3.51、1.59,均P<0.05)，皮质醇、IL-6水平均高于术前，差异均有统计学意义(皮质醇：t值分别为8.79、3.96,均P<0.05；IL-6：t值分别为8.79、3.96,均P<0.05)。术后第3天时皮质醇、IL-6、TNF-α开始恢复，至第7天时与术前比较无明显差异(均P>0.05)。同时，观察组术后2h与术后第1、3天TNF-α水平均低于对照组(t值分别为2.04、2.55、2.13，均P<0.05)，皮质醇、IL-6水平均高于对照组，差异均有统计学意义(皮质醇：t值分别为3.67、8.04、3.32，均P<0.05；IL-6：t值分别为2.34、6.45、5.92，均P<0.05)。经重复测量方差分析发现，皮质醇、IL-6、TNF-α水平在组间、时间点及交互作用差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3 两组患者手术前后应激相关指标比较

注：组间表示重复测量各指标在相同时间点的组间两两比较的方差分析；时间点表示重复测量各指标在各组内时间点间的两两比较的 方差分析；组间·时间表示重复测量各指标在组间和时间点间的两两比较的方差分析；a组内与术前相比，均P<0.05；b组间比较，均P<0.05。

2.4细胞免疫指标情况

术前两组细胞免疫各项指标CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞比较均无明显差异(均P>0.05)；术后两组患者的细胞免疫各项指标均呈现先降后升的趋势，观察组在术后第7天基本恢复至术前水平，但是对照组仍低于术前水平(t值分别为3.02、10.56、4.93、2.12、1.36，均P<0.05)，且术后各时间点的上述指标观察组均高于对照组，具有统计学差异(均P<0.05)。经重复测量方差分析发现，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞在组间、时间点及交互作用均具有统计学差异(均P<0.05)，见表4。

表4 两组细胞免疫指标情况

注：组间表示重复测量各指标在相同时间点的组间两两比较的方差分析；时间点表示重复测量各指标在各组内时间点间的两两比较的方差分析；组间·时间表示重复测量各指标在组间和时间点间的两两比较的方差分析；a组内与术前相比，均P<0.05；b组间比较，均P<0.05。

3讨论

据有关统计，在发展中国家，宫颈癌在女性恶性肿瘤中的发病率仅次于乳腺癌，死亡率仅次于乳腺癌与肺癌[13]。手术治疗作为宫颈癌早期的主要治疗方法，比放化疗更具优势，但是由于手术给患者造成外源性创伤，加之术后的剧烈疼痛，患者会出现全身的应激反应，对患者的免疫屏障功能及结构的完整性、吞噬细胞活性及数量、正常组织体液内的抗微生物因子的含量造成影响，从而使免疫系统功能受到抑制。此外，术后的神经内分泌改变、疼痛等也会对患者造成免疫抑制[14-15]。

3.1患者的术中情况及镇痛效果

本研究中观察组患者术中药物追加率、睁眼用时及拔管用时均明显低于对照组(均P<0.05)；观察组患者术后2h、6h、1d和2d时的VAS评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。可见芬太尼的麻醉持续时间比舒芬太尼短。芬太尼是一类阿片受体激动剂，舒芬太尼是其衍生物，其亲脂性是芬太尼的多倍，起效时间在2～3min，更容易透过血脑屏障，起效更快，作用时间更长，镇痛效果更好，有利于术后患者的苏醒和恢复。

3.2患者的应激反应情况分析

在机体受到外界的有害刺激时就会启动自我防护机制产生应激反应，术后的应激反应使得机体的垂体-肾上腺皮质轴的终末皮质醇激素升高，其升高的程度与机体受影响的程度有关，与刺激强度呈现正相关的关系[16]。在本研究中，两组研究对象的皮质醇均为先升后降，说明手术后的应激反应促进了皮质醇水平的升高，但是观察组升高的程度比对照组低，舒芬太尼更能缓解患者的应激反应。TNF-α与IL-6参与机体的免疫应答，TNF-α具有抗感染及免疫调节的作用，两组患者术后均有所降低，但是对照组降低更明显，两组术后7天时均恢复。而IL-6则是机体免疫应答及炎症反应主要的细胞因子，与组织损伤密切相关，IL-6术后升高，反映出手术给患者带来的组织损伤[17]。

3.3患者的免疫功能变化情况

T细胞在细胞免疫功能过程中发挥着重要的作用，CD3+T细胞是成熟T淋巴细胞的表面标志；CD4+T细胞则是辅助性T淋巴细胞，对于吞噬细胞所介导的机体的抗感染功能具有增强作用，并且可增强B细胞所介导的机体的体液免疫；CD8+T细胞是一种抑制/杀伤性T淋巴细胞，可以特异性的直接杀灭靶细胞。由于机体免疫功能正常运转时，T淋巴细胞各亚群的百分比相对固定，尤其是CD4/CD8比值，其降低代表机体免疫功能下降。研究证明，手术和麻醉诱导的应激反应能抑制患者的免疫功能[18]。并且，不同的麻醉药物、方法和麻醉深度对免疫功能状态的影响差别较大[18-19]。进一步的研究表明，手术和麻醉诱导的免疫抑制与细胞免疫功能失调相关[20]。本研究结果中，术后两组研究对象的细胞免疫各项指标均出现下降，表明术后早期患者的免疫功能受到抑制，推测可能与手术创伤及疼痛引起患者应激反应，导致免疫细胞凋亡速度加快有关。各个观察组的免疫细胞在术后第7天基本恢复至术前水平，但是各个对照组的免疫细胞仍低于术前水平(P<0.05)，且术后各时间点的上述指标观察组均高于对照组(P<0.05)，表明术后观察组患者的免疫功能恢复更快，推测原因可能是舒芬太尼与丙泊酚联合应用，能够加速患者术后麻醉平面恢复的速度，促进免疫功能的恢复。

可见，舒芬太尼复合丙泊酚对子宫颈癌患者的镇痛效果优于芬太尼复合丙泊酚，更利于患者术后苏醒及恢复，并有效缓解手术后的应激反应，从而降低应激创伤产生的免疫抑制效应。