转甲状腺素蛋白在诊断卵巢癌中的价值研究

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浙江中医药大学浙江杭州浙江衢化医院浙江衢州

卵巢癌是全球第五大女性恶性肿瘤[1-2]。在中国随着人口的老龄化，卵巢癌的发病率呈明显的上升趋势[3-4]。卵巢癌好发于围绝经期女性，发病率位居妇科恶性肿瘤第三位，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌[2]，有60%～70%的卵巢癌患者发现患病时已到晚期(Ⅱ～Ⅳ期)，尽管目前有许多治疗方法，但晚期卵巢癌的5年生存率约为30%。据最新统计，美国2014年卵巢癌发病人数为21 980例，死亡为14 270例，5年生存率Ⅰ期高达90%，而且绝大部分完全通过外科手术彻底治愈[1]。因此，早期诊断卵巢癌是目前最为关注的热点问题和迫切解决的临床问题。近几年有许多研究发现血清人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)和癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)的联合检测大大提高了对卵巢癌的诊断，尤其HE4相对于CA125对早期卵巢癌的诊断显示出较高的敏感性及特异性[5-7]。最近有学者研究发现转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)在卵巢癌的早期诊断及分期中扮演着重要的角色[8]。本文就TTR在妇科卵巢癌诊断中的价值与HE4及CA125进行一个系统的研究。

1资料与方法

1.1研究对象

回顾性收集自2012年1月至2018年4月在浙江衢化医院妇科因附件包块住院并手术的患者286例，同时收集2018年3月在本院体检的妇女205例，其同时满足：年龄在40～70岁之间；因附件包块而行腹腔镜或经腹手术确定系卵巢来源肿瘤；术后均有病理确定诊断；正常对照组需年龄匹配；剔除资料不完整及年龄不符合者；最后入选146例系术后确定卵巢来源肿瘤，其中卵巢恶性肿瘤106例，良性肿瘤40例；体检健康女性50例。分别收集其年龄，术前血清TTR(μg/mL)、HE4(pmol/L)及CA125(IU/mL)水平，再根据国际妇产科联盟(FIGO)2014中卵巢恶性肿瘤的临床手术病理分期将其分为早期卵巢癌组(Ⅰ～Ⅱ期)40例和晚期巢癌组(Ⅲ～Ⅳ期)66例，卵巢良性肿瘤40例设为卵巢良性肿瘤组，50例年龄匹配且体检正常的妇女设为正常对照组。在196例研究对象中，平均年龄在早期卵巢癌组为(48.55±4.28)岁、晚期卵巢癌组(51.65±2.72)岁，卵巢良性肿瘤组(47.30±6.83)岁，正常对照组(48.20±5.94)岁，各组年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 TTR和HE4及CA125的检测方法

血清中的TTR及HE4水平用电化学发光免疫法测定，设备为上海罗氏诊断公司的Cobas 800 e602，试剂均有罗氏公司提供。HE4水平截断值：140pmol/L，范围：15～ <1 500pmol/L，如果≥1 500pmol/L，则按照试剂规定规范指令，自动稀释后再次测定；CA125测定采用传统的放射免疫法，截断值：35IU/mL，检测范围：0～35IU/mL。

1.3统计学方法

2结果

2.1不同组间的TTR和HE4及CA125的表达情况

卵巢良性肿瘤组与正常对照组的TTR和HE4水平比较差异均无统计学意义(均P>0.01)，其他各组间的TTR、HE4及CA125水平比较差异均有统计学意义(均P<0.01)，见表1。

表1 不同组间的TTR和HE4及CA125表达水平的比较结果

(转下表)

(转上表)

组别 例数(n) TTR(μg/mL) HE4(pmol/L) CA125(IU/mL) 卵巢良性肿瘤组 40 290.08±91.65 61.45±23.77 45.23±14.68正常对照组 50 270.70±61.99 58.26±21.72 31.62±9.09t 1.193 0.664 5.391P 0.373 0.171 0.000晚期卵巢癌组 66 103.05±47.58 787.61±437.62 781.12±694.57卵巢良性肿瘤组 40 290.08±91.65 61.45±23.77 45.23±14.68t -13.814 10.457 6.687P 0.000 0.000 0.000晚期卵巢癌组 66 103.05±47.58 787.61±437.62 781.12±694.57正常对照组 50 270.70±61.99 58.26±21.72 31.62±9.09t -16.485 11.752 7.662P 0.000 0.000 0.000早期卵巢癌组 40 125.73±47.32 168.00±159.11 97.55±62.86晚期卵巢癌组 66 103.05±47.58 787.61±437.62 781.12±694.57t 2.325 -8.468 -6.236P 0.007 0.000 0.000

2.2不同期别的TTR和HE4及CA125的卵巢癌ROC曲线

在不同期别卵巢癌ROC曲线下，早期卵巢癌(Ⅰ～Ⅱ期)AUC显示：HE4(0.969)>TTR(0.963)>CA125(0.810)；晚期卵巢癌(Ⅲ～Ⅳ期)AUC显示：HE4(1.000)>CA125(0.999)>TTR(0.794)，均P<0.01，见图1、图2。

早期卵巢癌诊断的理想截断值：TTR为214.50μg/mL，HE4为100.50pmol/L，CA125为35.50IU/mL)；晚期卵巢癌诊断的理想截断值：TTR为210.00μg/mL，HE4为267.00pmol/L，CA125为105.00IU/mL。

2.3 TTR、HE4和CA125及其联合检测在不同期别卵巢癌中的诊断价值

在各理想截断值下，早期卵巢癌诊断的敏感性：HE4>TTR>CA125>TTR+HE4>TTR+CA125>TTR+HE4+CA125；特异性：TTR+HE4=TTR+CA125>TTR=HE4>CA125=TTR+HE4+CA125；约登指数：HE4>TTR+HE4>TTR>TTR+CA125>TTR+HE4+CA125>CA125。晚期卵巢癌诊断的敏感性：CA125=TTR+CA125=TTR+HE4+CA125>TTR+HE4>HE4>TTR；特异性：HE4=CA125=TTR+HE4=TTR+CA125=TTR+HE4+CA125>TTR；约登指数：CA125=TTR+CA125=TTR+HE4+CA125>HE4>TTR+HE4>TTR，见表2。

图1早期卵巢癌(Ⅰ～Ⅱ期)ROC曲线

Fig.1 ROC of early ovarian cancer(Ⅰ-Ⅱ)

图2晚期卵巢癌(Ⅲ～Ⅳ期)ROC曲线

Fig.2 ROC of advanced ovarian cancer(Ⅲ-Ⅳ)

表2 不同检测方法在各期别卵巢癌中的诊断价值

3讨论

3.1 CA125对卵巢癌的诊断价值

CA125一直都是临床医师公认的诊断卵巢癌的敏感指标，但因其较低的特异性导致诊断准确率下降。CA125联合多普勒彩色经阴道超声是目前推荐的卵巢恶性肿瘤首选的筛查诊断方法[9-11]。本研究发现CA125在正常对照组、卵巢良性肿瘤组及卵巢恶性肿瘤组，各组间差异均有统计学意义(均P<0.01)，但其诊断的敏感性及特异性在早期卵巢癌分别为82.50%和53.37%，约登指数仅为0.33，表明其临床早期诊断卵巢癌的准确率较低；但对晚期卵巢癌的诊断敏感性及特异性均较高，分别为98.50%和100.00%，而此时理想的诊断截断值已经由35.50IU/mL上升至105IU/mL，这表明提高截断值可提升晚期卵巢癌的诊断敏感性及特异性，亦表明CA125水平可用于卵巢恶性肿瘤的分期预判，这完全符合多年来大量的研究结果[5-6]。

3.2 HE4对卵巢癌的诊断价值

HE4又名WFDC2，其基因的cDNA最早是由Kirchhoff等1991年首先从附睾的上皮细胞远端分离出来的蛋白，HE4可筛查出正常人群中100%的浆液性肿瘤、89%的子宫内膜肿瘤，且其敏感性达72.9%、特异性达95%，显示其优于CA125的临床价值[12]。本研究发现HE4在卵巢癌相对于卵巢良性肿瘤及正常对照组其表达均明显升高，尤其诊断早期卵巢癌的敏感性、特异性及约登指数整体上均较高，分别为87.50%，95.00%和0.83，而此时理想截断值为100.5pmol/L，对早期卵巢癌诊断较CA125显示出较高的敏感性及特异性，同国外研究[5，13]亦相符。

3.3 TTR对卵巢癌的诊断价值

TTR又称前白蛋白(prealbumin，PA)，是一种由4个相同亚基组成的四聚体，每个亚基包括127个氨基酸，由肝脏分泌的一种转运蛋白，TTR可以准确地反映机体内在蛋白的合成情况[14]，是临床用来反映机体营养状况的敏感指标。TTR曾在早期被广泛运用于临床评价恶性肿瘤的术前及术后营养状态。有研究证实晚期卵巢癌TTR明显下降，提示机体即将处于或已经处于恶液质状态[15]。本研究发现TTR表达水平在早期卵巢癌组分别与晚期卵巢癌组、卵巢良性肿瘤及正常对照组的任意一组的比较中均有显著性差异(均P<0.01)，其AUC为0.963，其诊断早期卵巢癌的敏感性(84.40%)、特异性(95.00%)及约登指数(0.79)均较高，但在晚期卵巢癌其敏感性及特异性均下降，表明晚期卵巢癌患者的营养状态严重干扰了诊断的特异性，说明TTR是一种完全可以作为诊断早期卵巢癌敏感的肿瘤标志物之一。

3.4 TTR和HE4及CA125不同方式联合检测对卵巢癌的诊断价值

国外有学者将TTR联合载脂蛋白A(apolipoptrotein A1，apoA-1)和转铁蛋白(transferin，TF)来诊断卵巢癌，结果发现TTR联合apoA-1和TF诊断卵巢癌的敏感性及特异性分别为92%和94%，其AUC为0.980[16]。近期有研究发现单独用CA125来诊断早期卵巢癌的敏感性及特异性均较低[17]。近10年来血清HE4联合CA125被认为是目前最为敏感的早期诊断卵巢癌的指标[5-6，11]，但亦受多种因素的干扰[18-19]。本研究发现，TTR联合HE4、TTR联合CA125增加了早期卵巢癌诊断的特异性，但却大幅度降低了诊断的敏感性，然而可明显增加晚期卵巢癌诊断的敏感性及特异性。若将TTR和HE4及CA125三者联合，相反并未增加卵巢癌诊断的敏感性及特异性，反而降低了早期卵巢癌诊断的敏感性，这与国内研究[20]相符合，进一步表明TTR可能是一个相对独立的诊断早期卵巢癌的指标。

综上所述，TTR和HE4一样可作为诊断卵巢癌的指标，尤其在诊断早期卵巢癌方面具有与HE4一样的诊断价值，TTR可能是一个独立的诊断早期卵巢癌的有效指标，但其临床理想截断值的确定有待进一步大样本多中心的研究确定。