ABCB1基因多态性与丙戊酸钠治疗癫痫疗效的相关性研究

刘海玲

广东省茂名市人民医院神经内科，广东茂名 525000

从以往相关研究结论进行分析，有学者在其研究中指出，当前针对癫痫病症多采用药物治疗方案，包括丙戌酸钠、苯妥英钠等[1-2]。但同一种药物在不同癫痫患者中所获效果可出现显著差异，即个体化差异对药效具有一定影响作用，为此，有必要将此作为方向展开更为深入的探究[3-4]。在关于ABCB1基因多态性与癫痫耐药相关性研究资料中，大量研究结果均有显示ABCB1基因多态性与癫痫药物治疗效果存在相关关系其与药物敏感者对比明显较高[5-6]。在本次研究中选取140例癫痫患者进行对比调查，分析ABCB1基因多态性对丙戊酸钠治疗癫痫疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2016年8月～2017年8月期间收治的癫痫患者中选取140例作为观察对象，依据患者治疗效果进行分组，其中治疗后血药浓度达到有效标准或药剂量达到最高标准，入组前1年未发作或发作次数减少＞50%患者作为A组，治疗后血药浓度达到有效标准或药剂量达到最高标准，但病情未得到有效控制患者作为B组。A组90例患者中：男60例，女30例，年龄20～77岁，平均（49.3±12.4）岁。B组50例患者中：男32例，女18例，年龄21～78岁，平均（50.3±12.5）岁。纳入标准：所有入选对象均明确诊断为癫痫病症；所有入选对象治疗时间均超过1年。排除标准：伴随其他脑功能性疾病者；基于多种原因导致临床病历资料不全者。经对比两组患者在年龄与性别等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

（1）标本采集：所有入选研究对象均在给药前采集外周静脉血标本6mL，将血标本分为两份，其中2mL放置EDTA抗凝试管，4mL放置普通生化管。生化管中血标本采集后进行5min离心处理，上层血浆被转移到另一个干净试管中。所有血标本均放置在-80℃环境存放。

（2）ABCB1基因分型：选择临床试验中较为常用的C1236T、C3435T、G2677T/A的单核苷酸应用PCR-RFLR方法检测与分析，同时以DNA直接测序验证。

（3）血药浓度检测：应用HPLC法对血浆中丙戌酸钠药物浓度进行测定。

1.3 观察指标

分别观察两组患者基因多态性位点遗传平衡检验结果、血药浓度与不同基因型。

1.4 统计学处理

本次研究当中的所有数据均采用SPSS17.0统计软件进行处理，计量资料以（±s）表示，采用 t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 遗传平衡检验结果比较

对入组前患者癫痫病症发作情况等进行统计，结果显示出，所选取的140例癫痫患者中，同样药物治疗方案下，治疗效果不理想患者50例（B组）；入组前1年未发作或发作次数减少超过50%患者90例（A组），两组患者数量对比差异有统计学意义（P＜0.05）。为验证两组患者等位基因代表性，对两组患者基因型与等位基因做遗传平衡检验，结果显示出3个单核苷酸多态性均符合Hardy-Weinberg比例（P＞0.05），此结果代表本组患者群体代表性良好。

2.2 ABCB1多态性对丙戌酸钠体内浓度的影响

140例患者不同基因分型血药浓度对比结果显示出，不同分型组患者丙戌酸钠体内浓度均未见明显差异。见表1 ～ 3。

表1 C1236T各基因型丙戌酸钠体内浓度比较（±s，μg/mL）

表1 C1236T各基因型丙戌酸钠体内浓度比较（±s，μg/mL）

基因分型 n 丙戌酸钠体内浓度CC 14 0.71±0.11 CT 58 1.16±0.13 TT 68 1.63±0.12 F 1.625 P 0.548

表2 C3435T各基因型丙戌酸钠体内浓度比较（±s，μg/mL）

表2 C3435T各基因型丙戌酸钠体内浓度比较（±s，μg/mL）

基因分型 n 丙戌酸钠体内浓度CC 57 1.32±0.22 CT 69 1.26±0.25 TT 14 1.51±0.14 F 1.528 P 0.594

表3 G2677T/A各基因型丙戌酸钠体内浓度比较（±s，μg/mL）

表3 G2677T/A各基因型丙戌酸钠体内浓度比较（±s，μg/mL）

基因分型 n 丙戌酸钠体内浓度AA 2 1.21±0.12 AG 19 1.36±0.22 GG 27 0.82±0.11 GT 50 1.12±0.05 TA 17 1.27±0.25 TT 25 1.71±0.12 F 1.265 P 0.824

2.3 两组患者3个核苷酸多态性位点不同基因型分布频率比较

ABCB1基因多态性中不同基因型分布频率分布情况对治疗效果具有影响作用，其中C1236T中集中分布与TT与CC整体治疗效果更佳，C3435T各分型并不会影响到治疗效果，G2677T/A中集中分布在GG与GT治疗效果更为理想。见表4。

3 讨论

癫痫属于脑功能障碍慢性疾病，近年来此病症发病率呈现逐年递增发展态势，为此，关于此病症的发病机制与治疗方案及其临床疗效等问题成为临床研究主要方向之一[7-8]。当前临床中针对癫痫病症主要选择药物治疗方案，多数患者经正规药物治疗可有效控制病情的发展，但其中部分患者需要长达5年的治疗周期才可治愈。在以往关于癫痫治疗效果研究资料中，有关学者提出，同一种抗癫痫药物并非适合应用到所有癫痫患者中，基于个体化差异部分患者可获取良好临床疗效，但不同患者可能打不到预期治疗效果，而出现此种情况的原因还处于研究中[9-11]。

表4 两组患者3个核苷酸多态性位点不同基因型分布频率比较[n（%）]

以往有研究资料显示，ABCB1基因C3435T的多态性与癫痫患者的耐药性存在重要关联，具体包括CC基因多态性会影响到癫痫耐药性，TT基因型能够影响到癫痫药物的敏感性。另外，有学者在其研究中提出，3435CC基因型患者十二指肠中的P糖蛋白水平相对较高，给与地高辛等药物后血浆药物浓度会在短时间内下降，此研究结论所代表的是，P糖水平若较高会影响到癫痫患者小肠对药物的吸收效果，从而影响到癫痫药物治疗效果。而本次研究中所针对的方向是ABCB1基因多态性对丙戊酸钠治疗癫痫疗效的影响作用，具体涉及到不同分型患者血药浓度的对比，以及不同治疗效果患者之间基因型分布情况的对比等。在本次研究中，将ABCB1基因多态性作为方向，探究其与丙戊酸钠治疗癫痫疗效之间所存在的相关性，血药浓度对比结果显示出，不同分型组患者丙戌酸钠体内浓度均未见明显差异。此研究结果代表ABCB1基因各点位多态性与癫痫患者血药浓度之间并无明显关联。但另一结果显示出ABCB1基因多态性中不同基因型分布频率分布情况对治疗效果具有影响作用，其中C1236T中集中分布与TT与CC整体治疗效果更佳，C3435T各分型并不会影响到治疗效果，G2677T/A中集中分布在GG与GT治疗效果更为理想。以上研究结果证实了单个位点单核苷酸多态性可能与癫痫耐药之间存在一定关联，多个单核甘酸多态性共同作用会影响到P-gp功能[12-13]。ABCB1基因的单核苷酸多态性或单倍体型与癫痫耐药之间的相关性在现代医学界还存在诸多说法，而能够导致此问题研究结果存在差异性的原因包括地域、癫痫耐药定义统一性、患者病情等，而本次研究结果证实ABCB1基因的C1236T、G2677T/A位点不同基因型与癫痫耐药之间存在相关关系，可将此作为方向展开更为深入的研究，为癫痫药物治疗预后评估提供参考依据。

综上所述，研究结果证实ABCB1基因多态性对丙戊酸钠的血药浓度并不存在显著影响，但对于丙戊酸钠治疗癫痫的效果具有一定影响作用，其中C1236T与G2677T/A中基因型分布影响作用最为明显 [14-15]。。