注射用重组人白细胞介素-2免疫辅助治疗复治肺结核的临床效果

陈航远 许达君 彭万悦 区 方 龙建平 赖俊明 刘洁阳

1.广东省罗定市皮肤病防治院，广东罗定 527200；2.广东省罗定市结核病防治站，广东罗定 527200

肺结核是一种经呼吸道传播的慢性消耗性传染病，是我国重点防治疾病之一，正严重威胁人民群众的身体健康。我国作为结核病的高发地区，耐药率达到17.1%，由于复治肺结核耐药率高，从而导致复治肺结核病的治疗效果大多不尽人意[1]。在2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告中指出：我国结核病疫情虽然有所下降，但是结核病特别是耐药结核病负担仍然很严重，而且耐药结核病的治疗效果差，治愈率低[2]。故复治肺结核不仅给患者本身造成身心伤害，给家庭和社会带来沉重负担，更为重要的是再次成为传染源，给结核病的防控带来巨大的困难。控制结核复治，最终消灭结核病是结核病防控的目标，但随着流动人口的增加，有合并症的肺结核患者（如合并心脑血管病、糖尿病及艾滋病等）增多，因其免疫功能有不同程度损害，使肺结核的诊断和治疗更加困难复杂[3]。据文献报道：作者对复治肺结核患者的细胞免疫功能进行分析对比，发觉其细胞免疫功能显著低于初治肺结核患者，而且复治肺结核患者的细胞免疫功能与其病变范围及病变程度密切相关，提示采用免疫调节剂辅助治疗复治肺结核的重要性和必要性[4]。因此，本研究采用注射用重组人白细胞介素-2免疫辅助治疗复治肺结核，取得满意效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我们医院2016年1月～2017年12月收治的复治肺结核患者64例，其中男40例，女24例，年龄16～65岁，伴空洞57例，无空洞7例。诊断标准均符合《肺结核诊断和治疗指南》的标准要求[3]。将患者随机分为对照组（n=32）和治疗组（n=32），其中对照组男21例，女11例，平均年龄（47±3.5）岁，有空洞28例，无空洞4例；治疗组男19例，女13例，平均年龄（46±4.5）岁，有空洞29例，无空洞3例。两组患者在年龄、性别及病灶分布、空洞数量、病情程度等资料方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），且为非孕妇和授乳者，非HIV阳性者，对注射用重组人白细胞介素-2无过敏及相关药物禁忌者，同时排除其他慢性疾病（尘肺、肝肾功能不全、糖尿病、精神病等），所有患者均未做药物敏感试验。本研究均取得患者知情同意，并由医伦理委员会审批通过。

1.2 方法

对照组与治疗组均采用2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3抗结核化疗方案及护肝，对症等常规综合治疗，（其中H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：链霉素），（复治肺结核治疗方案参照《肺结核诊断和治疗指南》制定的统一标准[3]）；治疗组在此基础上加用注射用重组人白细胞介素-2（江苏金丝利药业有限公司，20万IU/支），皮下注射，隔日1次，连续应用2个月。

1.3 检测项目

1.3.1 痰涂片检查 治疗前1次、治疗1、2、3个月及治疗结束前2个月各1次。

1.3.2 X线胸片检查 治疗前1次，治疗1、2、3个月及治疗结束时各1次。

1.3.3 其他检查 治疗前、治疗中及治疗结束时按时按需检查肝肾功能、血尿常规、血沉、血生化、电解质及心电图等，并注意观察有无发热、皮疹等全身症状及注射部位的红肿热痛等局部症状。

1.4 疗效评价[5]

1.4.1 痰涂片检查评价 痰菌阴转：指治疗中和疗程结束时以连续2个月痰涂片检查阴性且不再复阳为标准。

1.4.2 X线胸片检查评价 病变范围是以所有病灶相加后占的肺野数来计算。（1）病灶显著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶；病灶吸收：病灶吸收≤1/2原病灶；病灶不变：病灶无明显改变；病灶恶化：病灶扩大增多或播散。（2）空洞闭合：空洞闭合或阻塞闭合；空洞缩小：空洞缩小≥原空洞直径1/2；空洞不变：空洞缩小或增大≤原空洞直径1/2；空洞增大：空洞增大≥原空洞直径1/2。

1.5 统计学方法

本研究所有数据处理采用SPSS19.0软件统计分析，计量资料以（±s）表示，采用 t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的痰菌阴转率比较

疗程结束后，治疗组痰菌阴转29例，痰菌阴转率为90.63%；对照组痰菌阴转22例，痰菌阴转率为68.75%；治疗组的痰菌阴转率明显高于对照组，组间比较差异有统计学意义（χ2=4.730，P=0.030＜ 0.05）。

2.2 两组患者的病灶吸收情况比较

疗程结束后，治疗组的病灶显著吸收情况好于对照组，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.016，P=0.045＜0.05）。见表1。

表1 两组患者的病灶吸收情况比较[n（%）]

2.3 两组患者的空洞变化比较

疗程结束后，治疗组的空洞闭合率明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.293，P=0.038＜0.05）。见表2。

表2 两组患者的空洞变化情况比较[n（%）]

2.4 典型病例1例

患者，女，41岁，2016年2月因咳嗽咳痰在我们医院结核病专科医院确诊为“肺结核”，给予2H3R3Z3E3/4H3R3抗结核化疗方案治疗1月多后因家庭问题自行停药，于2017年3月31日因咳嗽咳血丝痰再次来院就诊，经查确诊为“继发性肺结核上 o中下 /（-）涂（2+）复治”，给予2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3抗结核化疗方案治疗+注射用重组人白细胞介素-2皮下注射治疗，隔日1次，连续应用2个月。经正规治疗后，症状好转，3个月后的胸片显示：病灶已显著吸收，空洞消失（见图A，图B），痰涂片找抗酸杆菌阴性。此病例说明：使用注射用重组人白细胞介素-2辅助治疗复治肺结核，能促进病灶吸收，加快痰菌阴转和空洞闭合。

治疗前 （图A）

治疗3个月后（图B）

2.5 不良反应

注射用重组人白细胞介素-2药物不良反应观察结果及处理：治疗组病例注射用重组人白细胞介素-2后，有3例出现一过性轻、中度发热，经对症处理后体温恢复正常，之后继续应用未再出现发热。有2例在注射部位出现轻度红肿热痛，经热敷等处理后缓解，能坚持完成疗程，无1例因注射用重组人白细胞介素-2的不良反应而中断治疗。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=3.471，P=0.062 ＞ 0.05）。

3 讨论

肺结核是一种常见的慢性传染性疾病，主要由结核杆菌通过空气-呼吸道传播感染引起。随着结核病疫情的不断发展变化，复治肺结核的病例数所占的比例越来越高，复治肺结核是肺结核中较为难治的一种，病程长，发生耐药率高是其主要特点，临床疗效明显比初治差，成为结核病防治的一个世界性难题，遂引起我国乃至全球的高度重视[5-8]。经研究表明，结核病的发生主要是机体对结核杆菌及其所产生的代谢产物发生病理免疫应答所致，尤其与T细胞介导的细胞免疫密切相关，且复治肺结核和肺外结核患者的细胞免疫功能显著低于初治肺结核患者，是复治肺结核治愈率低的重要原因之一[9]。也有文献报道，其对肺结核患者与健康人群细胞免疫功能进行对照研究，结果发现肺结核患者存在不同程度的细胞免疫功能缺陷[10]。因此应用免疫调节药物辅助治疗能恢复病人的细胞免疫功能，更有利于结核病的治疗，尤其是复治肺结核[11]。注射用重组人白细胞介素-2是由辅助性T细胞分泌的一种淋巴因子，在细胞免疫反应中起主要作用，能使细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子活化及活性增强，并促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能等作用，从而增强对结核杆菌等杀伤的能力。经研究发现：低剂量注射用重组人白细胞介素-2进入机体能够激活细胞免疫反应，增加抗结核治疗的反应性，提高疗效[11-12]。国内外多篇文献报道[5，13-15]：人体感染结核杆菌后，虽然机体细胞表达白细胞介素-2受体能力正常，但产生白细胞介素-2的数量减少，此时通过补充外源性白细胞介素-2来弥补体内内源性白细胞介素-2的不足，从而使T细胞充分增值，促进各种细胞因子等分泌，使机体免疫功能增强，故应用重组白细胞介素-2与常规抗结核药物联合应用对复治肺结核患者进行治疗，能有效改善患者的细胞免疫功能，提高机体免疫力，从而能显著提高患者的痰菌阴转率、空洞闭合率，促进病灶吸收，降低传染性，临床效果明显，且治疗期间无严重不良反应发生，是安全可靠的生物制剂。我国结核病控制规划对复治肺结核患者均采用WHO推荐的标准复治短程化疗方案，但近些年来“复治肺结核标准化疗方案”成为专家们关注的焦点之一，因为随着耐药疫情的上升，复治肺结核人群耐药患者比例不断增加，耐药结核病，尤其是MDR-TB的流行已严重削弱了我国实施遏制结核病策略取得的成果，阻碍了我国对结核病防治的进程，成为严重的社会问题，据报道“复治肺结核化疗方案”的疗效差别较大，不尽人意（53.6%～83.8%），因此，许多专家对“标准复治短程化疗方案的疗效”加大了研究力度，在此基础上予以各种中药，免疫调节等辅助治疗，取得了一定的疗效[17]。本研究应用注射用重组人白细胞介素-2免疫辅助治疗复治肺结核，通过痰涂片找抗酸杆菌和X线胸片检查作为考核疗效、观察病情的依据，结果显示：治疗组与对照组患者的痰菌阴转率、病灶显著吸收情况及空洞闭合率均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与国内外文献报道相一致，为应用注射用重组人白细胞介素-2免疫治疗复治肺结核提供更多临床依据。由此可见，在应用抗结核药物的基础上，联合应用注射用重组人白细胞介素-2免疫治疗复治肺结核效果显著，无明显不良反应等优点，值得在临床推广应用，特别适合在没有条件开展药敏试验的基层单位。