伊班膦酸钠联合唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症患者的临床效果及对生活质量的影响

苟静，岳建彪，李霞，索钢

妇女绝经后，卵巢分泌功能逐渐减弱，雌激素分泌明显降低，导致骨丢失量加速，因此绝经后妇女多会出现骨质疏松症[1]。该疾病可导致患者腰背疼痛、呼吸功能下降，日常活动骨折的几率明显增加，对患者的身体健康和生活质量影响较大。双膦酸盐类药物可抑制骨吸收、增加骨密度，为治疗骨质疏松症常用药物，但不同类型双膦酸盐类药物作用不尽相同[2]。伊班膦酸钠与唑来膦酸同为第三代双膦酸盐类药物，在骨质疏松症的相关治疗研究中均有报道，但关于两者联合治疗的临床报道鲜有[3]。因此，本文进行了伊班膦酸钠与唑来膦酸联合治疗绝经后骨质疏松症的临床观察，旨在分析其临床治疗的效果、安全性及对患者生活质量的改善，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年6月—2018年2月四川省骨科医院内科诊治的绝经后骨质疏松症患者116例为研究对象，以随机数字表法分为2组，每组58例。对照组：年龄51～67(57.68±5.42)岁，绝经年龄47～55(52.18±2.02)岁；体质量指数18～28(22.85±2.37)kg/m2。观察组：年龄52～67(57.85±5.61)岁，绝经年龄47～56(51.87±2.14)岁；体质量指数19～29(23.07±2.34)kg/m2。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经四川省骨科医院医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合中华医学会制定的原发性骨质疏松症诊断标准[4]；②患者年龄>50岁，停经时长>1年；③均有腰背疼痛等症状，但可适度自主活动；④近期6个月内未进行任何骨质疏松症的相关口服或注射类药物治疗。(2)排除标准：①药物或疾病引发的继发性骨质疏松症及疑有骨质疏松症家族遗传史；②严重内脏器官功能及器质性病变；③患有恶性肿瘤疾病；④有严重合并症，未能控制；⑤患有精神障碍疾病，无自主意识；⑥对研究所用药物过敏；⑦依从性差，不配合药物治疗和各项检测。

1.3 治疗方法 2组患者均常规长期口服维生素D和钙的联合制剂(商品名：汉维，山东威高药业股份有限公司生产)1片(含500 mg Ca2+、200 U VitD3)，每天1次。在此基础上，对照组患者予唑来膦酸(商品名：密固达，瑞士诺华制药有限公司生产)5 mg静脉滴注，维持<50滴/min ， 时间>15 min，治疗1次。唑来膦酸滴注前后给予患者充分补水，用药中不得同时与钙溶液及其他滴注药物混用。观察组先给予伊班膦酸钠注射液(四川美大康佳乐药业有限公司生产)2 mg匀速缓慢静脉滴注 ，时长>2 h，用药中不得与氨基糖苷类药物混用， 1次/3个月，尔后再给予唑来膦酸静脉滴注，其方法与用量同对照组。

1.4 观察指标与方法 (1)骨代谢指标检测：治疗前和治疗3、6个月后采取患者晨空腹静脉血5 ml，置于肝素抗凝管中送检。血钙离子(Ca2+)采用比色法测定， 骨钙素(bone glaprotein, BGP)采用放射免疫法测定，人骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase, BALP)、I型胶原交联羧基末端肽(type I collage cross-linked-telopeptide, CTX-I)采用酶联免疫吸附试验测定，配套检测仪器为Cobas e601型全自动免疫分析仪(上海罗氏诊断产品有限公司)，检测操作严格按照配套试剂盒操作说明进行。(2)骨密度检测：治疗前和治疗3、6个月后，由经过专业培训的同一医师对患者的股骨颈部和腰椎正位(L1-4)骨密度进行测定，检测仪器为NorlandXR-800快速扫描骨密度测量仪(上海涵飞医疗器械有限公司)。(3)疼痛评分：治疗前和治疗6个月后对患者的疼痛程度采用视觉模拟评分法(VAS)[5]评估，计0～10分：0分，无痛；1～3分，轻度；4～6分，中度；7～10分，重度。(4)生活质量评价：治疗前和治疗6个月后对患者的生活质量采用WHO生存质量测定量表简表(WHOQOL-BREF)进行评价[6]，包括生理功能、心理状态、社会关系、环境等共4个维度，每项总分100，分值越高表示患者生活质量越好。(5)安全性评价：统计患者用药后连续3 d的不良反应情况。

2 结 果

2.1 2组患者治疗前后骨代谢指标比较 治疗前，2组骨代谢指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3、6个月后，2组BGP、BALP、CTX-I均较治疗前改善(P<0.05)，其中治疗3个月后对照组改善优于观察组(P<0.05)；治疗6个月后，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。而2组治疗前后及组间血Ca2+比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 2组患者治疗前后骨密度比较 治疗前，2组骨密度各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，2组治疗前后及组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗6个月后，2组的骨密度指标均较治疗前改善明显(P<0.05)，但2组间比较差异仍无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 2组患者治疗前后疼痛VAS评分比较 治疗前，

表2 2组治疗前和治疗3、6个月后骨密度比较

观察组和对照组VAS评分分别为(6.84±1.68) 分和(6.98±1.71) 分(t=1.730，P=0.058)；治疗6个月后，分别为(1.12±0.28) 分和(2.76±0.31) 分，均较治疗前明显改善(t/P=10.352/0.010、4.289/0.023)，且观察组明显低于对照组(t=4.172，P=0.024)。

2.4 2组患者治疗前后生活质量WHOQOL-BREF评分比较 治疗前， 2组WHOQOL-BREF评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组均较治疗前升高(P<0.05)，观察组明显高于对照组(P<0.05)，见表3。

2.5 2组患者治疗的安全性评价 治疗期间，2组均有患者发热、骨痛、肌肉痛等不良反应，对照组44例(75.86%)，其中26例需对症处理；观察组4例(6.90%)，且均无需药物处理，3 d后自行缓解。观察组的不良反应发生率明显低于对照组(χ2=14.531，P=0.000)，见表4。

表4 2组治疗的安全性评价[例(%)]

3 讨 论

随着全球人口老龄化的加剧，骨质疏松症已成为一个全球化的健康问题，其中绝经后的女性为多发群体。雌激素代替疗法治疗绝经后女性骨质疏松症具有一定效果，但循证医学研究证实给予双膦酸盐类药物治疗相较于雌激素代替疗法及选择性雌激素受体调节剂治疗具有更好的临床效果[7]。大量基础及临床研究证实唑来膦酸治疗骨质疏松症疗效显著，但同时也有较高药物不良反应[8-9]。在各类疾病的临床治疗中常见多方法或药物的联合治疗，可取得一定疗效或安全性方面的收益[10]。本研究中采用伊班膦酸钠与唑来膦酸联合治疗绝经后骨质疏松症，对比分析了该治疗方案的疗效、安全性及对患者生活质量的改善，以期为该疾病的临床治疗研究提供一定参考依据。

表1 2组患者治疗前和治疗3、6个月后骨代谢各指标比较

表3 2组患者治疗前和治疗6个月后生活质量WHOQOL-BREF评分比较分)

本研究结果显示：治疗3个月后，2组的骨代谢各指标均较治疗前明显改善(P<0.05)，其中对照组改善优于观察组(P<0.05)，2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月后，2组的骨代谢和骨密度各指标均较治疗前明显改善(P<0.05)，2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。BGP、BALP、CTX-I和Ca2+为常见的骨代谢生化检测指标，其中BGP由成骨细胞合成，起到维持骨正常矿化、抑制异常羟磷灰石结晶等作用，其水平可直接反映成骨细胞活性和骨形成情况；BALP由成骨细胞分泌，为反映成骨细胞活性的重要指标；CTX-I为骨I型胶原降解物，在破骨细胞活性增强、骨质疏松严重情况下其水平较高，临床将其作为骨吸收特异性指标；血清Ca2+水平虽与骨密度无明显相关性，但其水平可以反映治疗中患者机体的钙水平从而指导用药[11]。药理学研究证实伊班膦酸钠的抗骨吸收作用是阿仑膦酸钠的10倍，而唑来膦酸是阿仑膦酸钠的25～114倍[12]。因此，本研究中，治疗3个月后对照组检测的患者BGP、BALP、CTX-I改善情况优于观察组，治疗6个月后2组的上述骨代谢各指标改善情况比较无差异。2组组间及治疗前后的血Ca2+水平无明显变化，其原因可能因2种治疗方法均较为适用，另可能也与原发性骨质疏松患者血钙水平通常处于正常水平有关[13-15]。2组患者骨密度治疗前后及组间的变化未与骨代谢指标同步变化，因为骨代谢是一个缓慢的过程，骨量变化不会在短时间内表现出明显变化[16]，所以虽然唑来膦酸的作用强度高于伊班膦酸钠，但在治疗3个月时，2组组间及与治疗前的骨密度比较无差异，至6个月时，观察组也使用唑来膦酸3个月，再加上伊班膦酸钠前期发挥的药效，所以2组均较治疗前明显改善，而组间比较无差异。

骨质疏松治疗的目标是缓解或消除疼痛，提高用药安全性，改善生活质量[17-18]。本研究中，对照组不良反应发生率高达75.86%，且多数无法自行缓解，需要对症用药处理，观察组的不良反应发生率明显低于对照组(P<0.01)，且均无需对症用药处理；2组治疗后的疼痛和生活质量评分均较治疗前明显改善(P<0.05)，而观察组较对照组改善更为显著(P<0.05)。伊班膦酸钠和唑来膦酸均为第三代双膦酸盐类药物，治疗骨质疏松症方面作用机制相似，其用药后的不良反应主要是因为在发挥抑制破骨细胞活性的同时促进炎性介质释放，导致机体出现发热、骨痛、肌肉痛等不良反应[19]。本研究中，由于观察组先使用的2 mg伊班膦酸钠，剂量低于对照组的唑来膦酸，且由于大部分患者在初次使用双膦酸盐类药物时均会出现急性时相反应，在第2次使用同类药物时可能由于经历过初次用药的各种不良反应后增加了耐受性[20]，所以观察组总的不良反应发生情况低于对照组。另有研究显示，在骨肿瘤的用药治疗安全性方面比较，伊班膦酸钠安全性高于唑来膦酸[21-22]。疼痛方面的改善观察组优于对照组，可能也与观察组的不良反应中骨痛、肌肉痛少于对照组，且二次用药增加了患者耐受性有关。在各项骨代谢指标明显改善，疼痛症状明显减轻及不良反应相对较少的情况下，观察组的生活质量也明显改善。

综上所述，伊班膦酸钠与唑来膦酸联合治疗绝经后骨质疏松症的临床效果较好，能明显改善患者的骨代谢指标、提高骨密度、减轻患者疼痛，不良反应少，患者的生活质量也得到明显提高。本研究还存在一定不足，研究样本量纳入较少，且未进行多疗程的长期治疗观察，对该方案长期治疗的效果、安全性及机制还需进一步研究。

利益冲突：无

作者贡献声明

苟静：实施研究过程，论文撰写；岳建彪：提出研究思路，收集、整理资料；李霞：课题设计，论文审核；索钢：分析实验数据，进行统计学分析