子宫内膜间质肉瘤的超声诊断和临床预后

万晓燕 毛宇红 郑璐滢 狄 文

子宫内膜间质肉瘤(endometrial stromal sarcoma，ESS)是来源于子宫内膜间质细胞的恶性肿瘤，居常见子宫肉瘤的第2位[1]，但其发生率较低，约占所有子宫恶性肿瘤的1%。最新版WHO分类根据ESS临床、病理特征和分子遗传学研究进展，将其分为低级别子宫内膜间质肉瘤(low grade endometrial stromal sarcoma，LGESS)、高级别子宫内膜间质肉瘤(high grade endometrial stromal sarcoma，HGESS)和未分化肉瘤(undifferentiated uterine sarcoma，UUS)3个类型[2]。其中，LGESS约占80%，病情发展缓慢，预后较好；HGESS恶性程度较高，病情发展快，易发生侵袭和转移，预后差。目前对ESS尚缺乏规范化的治疗，多以手术治疗为主，术后给予常规的辅助治疗。如何早期诊断ESS，提高治疗效果是临床医师面临的一大难题。本研究回顾性分析了24例ESS患者的临床资料，旨在探讨肿瘤的病理分级、病变大小、临床分期、手术治疗方式等对于患者预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究经医院伦理委员会审核通过。选择2013年5月—2018年6月由上海交通大学医学院附属仁济医院收治的24例经病理学检查明确诊断为ESS的患者。其中，3例在外院诊断为子宫肌瘤行手术治疗，术后诊断为ESS转入仁济医院；1例在外院行诊断性刮宫术，术后疑诊为ESS转入仁济医院。收集所有患者的临床资料，包括病程记录、临床表现、诊断和治疗方式、病理学检查结果，以及随访情况，并根据国际妇产科联盟(FIGO)2009年子宫肉瘤分期标准[3]对ESS进行临床分期。

1.2 方法

1.2.1 超声检查 所有患者术前均行经阴道超声检查，病变巨大者则联合行腹部超声检查，观察病灶的部位、大小、形态、边界、内部回声、血流等情况。应用GE voluson E8彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司)，腹部超声探头频率为2～5 MHz，经阴道超声探头频率为3～11 MHz。术后定期随访时行经阴道超声检查，或加行腹部超声检查。

1.2.2 手术方法 首次手术行子宫肌瘤挖除术3例，分别于术后11、15、31 d再行全子宫切除+双侧附件切除+淋巴结清扫术；首次行全子宫切除术者2例，分别于术后15、30 d行二次手术，切除双侧附件；行全子宫切除+双侧附件切除术8例；行全子宫切除+双侧附件切除+淋巴结清扫术9例；行全子宫切除+双侧附件切除+盆腔肿块切除术2例。

1.2.3 病理学检查 将术中切除的标本均经10%甲醛溶液固定，常规石蜡包埋后切片，经H-E染色和免疫组织化学染色后置于光学显微镜下观察。H-E染色显示，LGESS表现为肿瘤细胞类似增殖期子宫内膜间质，细胞小且一致，核呈卵圆形，围绕血管，细胞异型性较小，核分裂象少见；HGESS表现为肿瘤细胞密度大，可见坏死细胞，细胞异型性明显，核分裂象多见。

1.3 观察项目 记录并分析患者临床表现、诊断和治疗情况。记录病变的病理分级、FIGO临床分期结果，超声检查测量病变最大径；比较不同病理分级、FIGO临床分期、病变最大径患者的术后生存情况。

2 结 果

2.1 临床表现、诊断和治疗 患者发病年龄22～70岁，中位发病年龄为52.5(36.0, 61.5)岁，中位术后随访时间为27.5(8.0, 47.0)个月。其中，未绝经者10例、已绝经者14例。主要临床症状：绝经后阴道出血4例(16.67%)、阴道不规则出血且月经量多7例(29.17%)、腹痛腹胀7例(29.17%)、阴道分泌物增多且异常流液1例(4.17%)，体格检查发现盆腔异常包块4例(16.67%)、下腹部剧烈疼痛1例(4.17%)。所有患者均行超声检查，超声提示子宫肌瘤4例(16.67%)、子宫肌瘤变性5例(20.83%)、宫颈管内占位1例(4.17%)、宫腔内占位(恶性病变可能)6例(25.00%)、宫体占位8例(33.33%)。辅助诊断：宫腔内诊断性刮宫3例(12.50%)、宫腔镜检查4例(16.67%)、宫颈外口赘生物切除活组织检查3例(12.50%)，余14例未行辅助诊断。首次手术的手术方式：单纯子宫肌瘤挖除术3例(12.50%)、全子宫切除术2例(8.33%)、全子宫切除+双侧附件切除术8例(33.33%)、全子宫切除+双侧附件切除+淋巴结结清扫术9例(37.50%)，行全子宫切除+双侧附件切除+盆腔肿块切除术2例(8.33%)。术中所见：阴道内腐肉样肿块伴脓胎、恶臭1例(4.17%)，黄色脂肪样变性组织2例(8.33%)，病变质地较软且与周围肌层分界不清5例(20.83%)，病变组织呈烂鱼肉样改变4例(16.67%)，肿瘤组织穿透子宫浆膜层3例(12.50%)，肿瘤表面破裂伴大量活动性出血1例(4.17%)。术后辅助治疗：单纯化学治疗(简称化疗)16例(66.67%)、化疗联合放射治疗(简称放疗)3例(12.50%)、激素治疗1例(4.17%)，余4例术后未行辅助治疗。术后随访：复发5例(20.83%)、远处转移5例(20.83%)，余14例随访期间未发现复发和转移。术后转归：无瘤缓解14例(58.33%)、死亡10例(41.67%)。

2.2 病理分级和FIGO临床分期情况 病理分级为LGESS 11例，HGESS 13例。LGESS患者年龄22～60岁，中位年龄为50.0(33.0, 53.0)岁，已绝经5例；HGESS患者年龄22～70岁，中位年龄为59.0(41.0, 63.5)岁，已绝经8例。LGESS患者与HGESS患者中位年龄的差异无统计学意义(Z=-1.537，P=0.134)。

LGESS患者中FIGO临床分期为Ⅰ和Ⅱ期11例、Ⅲ和Ⅳ期0例，HGESS患者中FIGO临床分期为Ⅰ和Ⅱ期6例、Ⅲ和Ⅳ期7例；HGESS患者的FIGO临床分期显著高于LGESS患者(P=0.006)。

2.3 超声检查和测量病变最大径结果 所有患者均行经阴道超声检查，其中10例患者因宫体占位巨大联合行腹部超声检查。超声检查显示宫腔型3例，均为LGESS，见图1；宫腔宫壁型4例，LGESS、HGESS各2例，见图2；宫壁型8例，均为HGESS，见图3；4例患者的超声图像不典型，类似多发性子宫肌瘤图像；1例患者的超声图像类似子宫肌瘤图像。有4例患者于外院就诊和手术，故无超声图像。

A 二维超声图像显示宫腔下段低回声区(大小为47.5 mm×23.7 mm)，延伸至宫颈外口处 B 彩色多普勒图像显示病变周边及其内部有散在较丰富的条状血流信号图1 宫腔型LGESS患者的超声图像

A 二维超声图像无法显示子宫内膜，可见宫腔正中有形态不规则、表面高低不平的不均质低回声区(大小为41.3 mm×67.1 mm)，向子宫肌层内浸润，尤以前壁为甚，前壁正常肌层菲薄；团块内隐约见分叶状结构 B 彩色多普勒图像显示病变周边及其内部有散在丰富的点状、条状血流信号图2 宫腔宫壁型LGESS患者的超声图像

A 二维超声图像显示宫颈(CX)上方一形态极不规则、表面高低不平的不均质混合性回声区(标记为MASS)，子宫正常形态和回声几乎消失，未见宫腔内膜线 B 彩色多普勒图像显示病变周边及其内部有丰富的树枝状血流信号图3 宫壁型HGESS患者的超声图像

超声测量病变最大径≤80 mm患者13例，>80 mm患者11例。LGESS患者病变最大径为35～128 mm，中位病变最大径为50.0(42.0, 75.0) mm，HGESS患者病变最大径线为40～210 mm，中位病变最大径线为103.0(63.5, 143.0) mm。HGESS患者的中位病变最大径显著大于LGESS患者(Z=-2.379，P=0.015)。

2.4 术后患者生存情况

2.4.1 不同病理分级患者术后生存情况 LGESS 患者术后生存时间1～60个月，平均术后生存时间为(54.357±3.368)个月；HGESS患者术后生存时间1～64个月，平均术后生存时间为(29.744±6.769)个月；HGESS组患者术后生存时间显著短于LGESS组患者(P=0.012)。两组患者的生存曲线见图4。LGESS组死亡2例，死亡时间分别为术后37、49个月；HGESS组死亡8例，死亡时间为术后1～48个月。

图4 LGESS和HGESS患者的生存曲线

2.4.2 不同FIGO临床分期患者术后生存情况 FIGO临床分期Ⅰ和Ⅱ期患者(17例)术后生存时间1～64个月，平均术后生存时间为(54.667±4.523)个月；FIGO临床分期Ⅲ和Ⅳ期患者(7例)术后生存时间1～48个月，平均术后生存时间为(15.857±6.390)个月；FIGO临床分期Ⅲ和Ⅳ期患者的术后生存时间显著短于FIGO临床分期Ⅰ和Ⅱ期患者(P<0.001)。两组患者的生存曲线见图5。FIGO临床分期Ⅰ和Ⅱ期患者死亡3例，死亡时间为术后28～49个月；FIGO临床分期Ⅲ和Ⅳ期患者均死亡，死亡时间为术后1～48个月。

2.4.3 不同病变最大径患者术后生存情况 病变最大径≤80 mm患者(13例)，术后生存时间1～64个月，平均术后生存时间为(51.131±6.311)个月；病变最大径>80 mm患者(11例)术后生存时间1～49个月，平均术后生存时间为(29.351±6.742)个月；病变最大径>80 mm患者的术后生存时间显著短于病变最大径≤80 mm患者(P=0.027)。两组患者的生存曲线见图6。病变最大径≤80 mm患者死亡3例，死亡时间为术后9～37个月；病变最大径>80 mm患者死亡7例，死亡时间为术后1～49个月。

图5 不同临床分期患者的生存曲线

图6 不同病变最大径患者的生存函数曲线

3 讨 论

ESS是一组起源于子宫内膜间质细胞的恶性肿瘤，其中HGESS和UUS的恶性程度极高，多数患者于2年内死亡[4]；LGESS 的恶性程度较低，多为临床早期，患者的5年生存率>90%，预后较好[5-6]。本研究结果显示，HGESS患者的病变最大径显著大于LGESS患者，FIGO临床分期显著高于LGESS患者；提示HGESS的恶性程度更高，病变生长更迅速，向肌层浸润和远处转移更多。

ESS多发生于42～58岁的女性[7]。本研究中，ESS患者的年龄为22～70岁，中位年龄为52.5(36.0, 61.5)岁。ESS的临床表现无特异性，本研究中的患者主要表现为绝经后阴道出血、阴道不规则出血且月经量多、腹痛腹胀、阴道分泌物增多且异常流液；体格检查多见子宫增大或盆腹腔内包块，少数可见宫颈口赘生物或烂鱼肉样脱出物。上述表现与Wu等[8]的报道基本一致。

由于ESS缺乏特征性的超声图像和特异性的生化指标，尚无有效的诊断方法，临床中多被误诊为子宫肌瘤行手术，术中或术后病理学检查诊断为ESS。H-E染色显示，在近一半的HGESS患者中除了高级别圆细胞成分外，还可见到有丝分裂象不活跃、形态温和，伴有纤维样或纤维黏液样改变的低级别梭形细胞成分；HGESS有低级别卵圆形或梭形核时，CD10、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)通常为阳性，而细胞周期素D1(cyclin D1)为阴性或局灶阳性；HGESS有高级别的圆形核时，CD10、ER、PR则为阴性，cyclin D1为阳性的比例>70%[9]。

有研究[10]结果显示，子宫肉瘤的术前诊断率仅为35%左右，临床误诊率高，易被误诊为子宫肌瘤、子宫内膜息肉或宫腔积液。本研究中，术前超声检查误诊为子宫肌瘤4例、子宫肌瘤变性5例；术前超声检查诊断为宫腔内占位(恶性病变可能)6例，其中有2例初期检查误诊为宫腔内积液，复查后诊断为宫腔内占位；宫体占位8例；宫颈管内占位1例。所有患者均经术后病理诊断为ESS。

ESS患者术前诊断性刮宫的阳性率约为80%，但ESS息肉样病变的基底部较宽，术前诊断性刮宫具有局限性，行宫腔镜下活组织检查的意义更大。因此，对于阴道不规则出血、宫颈口赘生物脱出或超声检查发现宫腔内占位的患者，行诊断性刮宫、宫腔镜下活组织检查、宫颈外口赘生物切除后，病理学检查可显著提高ESS的术前诊断率[11]。本研究中，有3例患者术前行诊断性刮宫，4例行宫腔镜下活组织检查，3例行宫颈外口赘生物切除，均于术后病理诊断为ESS。

Kim等[12]认为，根据超声图像可将ESS病灶分为宫腔型、宫壁型和宫腔宫壁型。宫腔型ESS多见于临床分期较早的患者，病变大多局限于宫腔内，不累及或累及部分周边肌层；临床表现多为阴道不规则出血和异常流液；超声图像显示，子宫增大，宫腔内见边界欠清的不均质低回声，当宫腔内病变合并液化坏死或出血时，可见宫腔内有延伸至宫颈管的不均质低回声，彩色多普勒检查有助于鉴别ESS与单纯宫腔积液。对本研究中误诊患者的超声图像进行总结：调整彩色多普勒的取样框、彩色增益，完整检查低回声区域，可有效鉴别实性病变与单纯宫腔积液；观察宫腔内病变与周围肌层的分界可了解病变有无向肌层浸润的趋势，若诊断为宫腔内占位，且有向周围肌层浸润的倾向，需进一步行诊断性刮宫、宫颈外口赘生物的活组织检查以明确病理诊断。宫腔宫壁型ESS的宫腔内病变向肌层进一步浸润性生长时，其超声图像表现为宫腔宫壁型改变，即正常子宫内膜无法显示，宫腔内可见低回声病变向子宫肌层内浸润和延伸，超声图像可见子宫内实性不均质低回声，部分回声较强，病变内分层和分叶；病变的形态极不规则、边缘高低不平，呈蟹足状浸润子宫肌层，彩色多普勒提示病变周边及其内部见丰富树枝状血流信号；该类型病变需与子宫肌瘤相鉴别，子宫肌瘤的形态通常较规整，内部回声呈螺旋旋涡状，周边有较明显的包膜与正常肌层分界。宫壁型ESS多见于FIGO临床分期Ⅲ和Ⅳ期，当病变在子宫肌层内进一步浸润性生长累及大部分宫体或全部宫体时，因病变体积大往往需要行经阴道联合腹部超声才可以完成检查，超声图像表现为子宫体正常的形态和回声消失，正常宫腔内膜线无法显示；子宫体内单发或多发的不均质低回声，多发病变往往相互融合，分界不清，发展浸润至整个肌层，常伴有坏死、出血；病变进一步突破子宫浆膜层向外浸润时可见，与宫颈相连的分界不清的低回声占位向盆腔内突起；彩色多普勒检查提示团块实性部分血供丰富，呈树枝状分布；当病变进展迅速，局部出血、坏死区域无法显示血流信号，该类型病变需与盆腔恶性包块、子宫肌瘤变性相鉴别，必要时行MRI等进一步检查。

ESS可表现为浸润性子宫内膜肿块，伴有广泛子宫肌层浸润。肿瘤多为实性、囊实性，可伴有囊性改变。当超声检查见宫体占位回声紊乱，应考虑子宫肌瘤变性或ESS的可能；再结合团块的回声是否均匀，边界是否清晰和内部血流特征，必要时可行MRI检查[13]，以明确诊断。

影响ESS预后的主要因素为肿瘤的组织类型、临床分期、宫旁血管淋巴管受侵、核分裂象、月经状态、ER状态、治疗方式等[14]。

本研究结果显示，HGESS组患者的平均生存时间显著短于LGESS组患者；提示HGESS的恶性程度高，术后易发生转移和复发，其预后明显较LGESS差。LGESS组中有1例患者因术前诊断为子宫肌瘤，行腹腔镜下子宫肌瘤挖除术联合螺旋器旋切肌瘤组织，导致术后盆腹腔内大量播散肉瘤病灶，最终发生肿瘤多脏器转移和肠梗阻，于术后37个月死亡。由此可见，腹腔镜下子宫肌瘤挖除术联合螺旋器旋切肌瘤组织可造成预期外子宫恶性病变的扩散，导致患者术后预后不良[15]。对于术前诊断为子宫肌瘤的患者，若术中见病变质地较软，与周围肌层分界欠清，或病变呈烂鱼肉样改变或脂肪样改变，应行术中冰冻病理学检查，以明确诊断，选择最佳的手术方式从而避免二次手术。

本研究结果显示，FIGO临床分期Ⅲ和Ⅳ期患者的术后生存时间显著短于FIGO临床分期Ⅰ和Ⅱ期患者；提示ESS的FIGO临床分期越高，患者术后生存时间越短[16]。

本研究结果显示，病变最大径>80 mm患者的术后生存时间显著短于病变最大径≤80 mm患者；提示病变越大，患者术后生存时间越短，预后越差。

综上所述，ESS的病理分级和FIGO临床分期越高、病变最大径越大，患者术后的生存时间越短。ESS的临床症状不典型，无特异性肿瘤标志物，超声图像缺乏特异性；ESS复发、转移发生早，临床工作者应重视其早期诊断和治疗。术前超声检查仔细，联合运用彩色超声多普勒可提高病变的筛查率，发现宫体巨大不均质回声占位时应考虑子宫体恶性病变的可能，必要时进一步行MRI检查，发现宫腔内和宫颈管内占位时应及时行诊断性刮宫和宫腔镜检查明确病理诊断；术中发现瘤体质软、变性坏死时，应及时行术中冰冻病理学检查。通过上述方式，尽早明确诊断，选择最佳的手术方式，提高患者的生存率。