舒张期纵向应变率早期评估蒽环类化疗药物对左心室舒张功能的影响

谭 娅 胡 波 冷倩倩 宋宏宁 郭瑞强

心肌毒性是蒽环类化疗药物(anthracycline chemotherapy)最为常见毒性不良反应[1，2]。该药物可影响心肌细胞能量代谢，损伤心肌细胞，引起心肌收缩及舒张功能降低。有研究表明，使用蒽环类药物患者的左心室舒张功能往往在收缩功能损伤之前就已经下降[3]。近年来对于蒽环类药物致心肌毒性研究较多，研究主要侧重于左心室心肌收缩功能研究，对舒张功能未做相关阐述[4，5]。本研究应用二维斑点追踪成像技术(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)获取使用蒽环类化疗药物的乳腺癌患者左心室纵向舒张期应变参数，探讨纵向应变参数在患者左心室舒张功能评估中的应用价值。

资料与方法

1.研究对象:选取笔者医院外科手术治疗后首次诊断乳腺癌的女性患者36例，平均年龄52.3±9.6岁，均接受蒽环类药物表柔比星化疗，21天为1个周期，分别在化疗前(T0)、在化疗第2周期(T2，平均用药剂量340.6±37.4mg)，在化疗第4周期(T4，平均用药剂量630.2±51.6mg)采集超声心动图。入选标准：经询问病史、体格检查、心电图、超声心动图等证实无高血压、糖尿病、冠心病、瓣膜病、先天性心脏病、心肌病、心律失常等心血管疾病。

2.仪器及图像采集：采用GE VIVID E9彩色多普勒超声成像仪，配有EchoPac工作站及分析软件，M5S探头，频率(1.7～3.3)MHz，可将动态图像及时运用VIVID E9采集后传送到工作站进行脱机分析。所有患者在T0周期、化疗T2周期、化疗T4周期后接受超声心动图检查，嘱受检者左侧卧位，平静呼吸，连接同步心电图。

3.方法及参数:临床参数：收集患者一般临床资料，包括：年龄、心率、收缩压、舒张压、体表面积(body surface area，BSA，BSA=0.0073×身高+0.0127×体重-0.2106)。常规超声参数：获取舒张期末期左心室内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)、舒张末期室间隔厚度(interventricular septum diameter，IVSD)、舒张末期左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall diameter，LVPWD)，计算左心室质量(left ventricular mass，LVM)，LVM(g)=0.8×[1.04×(LVEDd+IVSD+LVPWD)3-LVEDd3]+0.6；获取左心房舒张期容积(left ventricular volume，LAV)，并运用体表面积(BSA)进行标化，计算左心房容积指数(left ventricular volume index，LAVI，LAVI=LAV/BSA)；用脉冲多普勒获取二尖瓣口舒张期血流频谱E、A；simpson法测量左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

4.多普勒参数：进入组织多普勒模式，在心尖四腔切面将脉冲多普勒取样线分别置于二尖瓣瓣环间隔位点和侧壁位点，分别获取间隔位点瓣环运动速度e1、a1、侧壁位点瓣环运动速度e2、a2，计算平均e、平均a及平均E/e。应变参数：获取心尖四腔心、两腔心、三腔心切面3～5个心动周期清晰图像，拷贝到Echo PAC工作站，应用Q-analysis分析软件进行图像分析，获取收缩期纵向峰值应变(GLS)、收缩期纵向峰值应变率(LSRs)、舒张早期和晚期应变应变率(LSRe、LSRa)，并计算LSRe/LSRa、E/LSRe(图1)。

5.重复性分析:由两名有经验的超声医师分别对随机选取的10例患者进行心脏检查，获取相关切面并存取清晰图像，在不知道对方测量结果的情况下及受检者化疗情况下，各自测量相关指标两次，然后对不同检查者间测量的数据及同一检查者测量的两次数据结果进行重复性分析。

结 果

1.各组临床资料及常规超声参数比较:化疗前与T2周期化疗后比较，心率、收缩压、舒张压、IVSD、LVM、LAV、LAVI、LVEF差异均无统计学意义；化疗前与T4周期化疗后比较，BMA、心率、收缩压、舒张压差异无统计学意义，IVSd、LVM、LAV、LAVI、LVEF差异有统计学意义(表1)。

2.各组TDI参数及应变、应变率参数比较：(1)收缩功能参数：与化疗前比较，T2周期及T4周期化疗后，GLS及LSRs均显著减低，其中GLS及LSRs在T4周期化疗后减低更为显著。(2)舒张功能参数：TDI参数：化疗前与T2周期化疗后比较，e1、a1、e2、平均a、平均e、平均E/e差异无统计学意义；化疗前与T4周期化疗后比较，平均a差异无统计学意义，而e1、e2、平均e、平均E/e差异有统计学意义。(3)应变率参数：化疗前与T2周期化疗后比较，LSRa及LSRe/LSRa差异无统计学意义，而LSRe、E/LSRe差异有统计学意义；化疗前与T4周期化疗后比较，LSRe、LSRa、LSRe/LSRa及E/LSRe差异有统计学意义(表2、图2)。

图1 应变率运动曲线中，白色点状运动曲线表示室壁运动的整体应变率

3.相关性分析:蒽环类化疗药物与E/LVDSR呈正相关(r=0.58，P=0.000,图3)。

4.E/LVDSR预测患者蒽环类药物化疗后收缩功能降低的ROC曲线：根据ESC于2016年公布的化疗药物心肌毒性指南，LVEF降低了10%或者低于50%，提示化疗药物引起了心肌收缩功能减低，其中在第4周期化疗结束后，有7例患者发生心肌毒性，另29例患者未满足心肌毒性的标准，ROC曲线显示，第2周期的E/LVDSR预测患者化疗后收缩功能降低曲线下面积为71.0%，以Youden指数最大时获取敏感度和特异性的截断值，当E/LVDSR≥92.4cm时，预测蒽环类药物化疗后收缩功能减低的敏感度和特异性分别为66.7%、72.5%(图4) 。

表1 乳腺癌患者在蒽环类药物化疗前后的临床基本资料及常规超声指标比较

表2 乳腺癌患者在蒽环类药物化疗前后的组织多普勒及纵向应变参数指标比较

图2 化疗前与T4周期治疗后比较

图3 相关性分析

图4 ROC曲线

5.重复性分析:随机选取10例患者，由同一观察者及不同观察者再次测量E/LVDSR。由两位医生分析得出的E/LVDSR组内和组间变异分别为2.4%和3.3%，证实重复性好。

讨 论

蒽环类化疗药物的心肌毒性是影响使用该类药物患者生存和预后的重要因素之一。临床研究表明，低剂量(250mg/m2)的蒽环类药物就能引起心脏器质性损害，呈进行性加重，并且晚期心肌毒性不可逆转[6,7]。该药物可引起弥漫性心肌细胞坏死、心肌纤维局灶性溶解、纤维化等，这些病理性改变与心室舒张功能息息相关[8]。而左心室舒张功能不全前期临床症状不明显，尤其是对LVEF正常的舒张功能损伤容易被临床医生及患者忽视，因此容易因诊断不及时而延误治疗。所以早期定量评估使用蒽环类化疗药物患者心室的舒张功能对诊断、治疗以及预后判断有积极的意义[9]。

临床上常通过TDI技术评估蒽环类化疗药物患者心室早期舒张功能，但该技术有角度依赖性，易受心室容量负荷的影响。2D-STI技术是近些年发展起来的测量心肌形变的新技术，可逐帧追踪记录心肌固定斑点信号，克服了TDI技术的角度依赖性，以更直观精确地反映心肌真实的运动情况[10]。本研究应用2D-STI技术获取使用蒽环类药物患者在不同化疗周期的左心室纵向舒张期应变参数，旨在探讨患者左心室心肌舒张期运动特点，寻找能评估早期心肌舒张功能最有效的指标。

使用蒽环类药物的患者存在心肌舒张功能受损，主要机制表现在对心肌松弛性和顺应性的损害，左心室心肌舒张是一个主动耗能的过程，蒽环类药物可引起心肌能量供应障碍，从而引起心肌松弛功能受累，同时因心肌损伤带来的心肌重构也会影响心肌的顺应性[8]。在本研究中，与化疗前比较，患者IVSd、LVM、LAVI在T2周期化疗后未见明显化，而在T4周期化疗后出现明显增加，提示患者在T4周期化疗时左心室已出现病理性心肌重构。同时，本研究发现，较化疗前比较，T2周期化疗后，尽管患者的LVEF未见明显变化，但是患者的GLS及LSRs均明显降低，提示蒽环类药物化疗患者心肌在出现明显的病理性心肌重构前已经损伤，这一研究也与以前研究结果相一致[11，12]。因此，2D-STI技术能够通过应变值发现常规超声尚不能识别的蒽环类药物致左心室心肌损伤。

临床研究证实心肌舒张期应变率与左心室松弛的时间常数相关[12]。用应变成像的方法分析左心室舒张功能时认为：在应变率曲线上，LSRe反映早期左心室主动充盈过程；LSRa反映左心房收缩引起左心室被动充盈过程[9]。本研究运用2D-STI技术获取评价左心室舒张期应变参数，研究结果显示，较化疗前相比，T2周期化疗后和T4周期化疗后患者LSRe均明显降低，患者的LSRa仅在T4周期化疗后出现明显减低，表明LSRe降低可以反应蒽环类化疗药物致左心室心肌出现病理性重构之前的早期舒张功能的损伤。

左心室舒张功能障碍引起的主要生理变化是左心室充盈压增高。临床研究中常应用到TDI技术联合二尖瓣口血流速度测量的E/e评估左心室的充盈压，E/e与左心室僵硬度有很好的相关性[13]。本研究发现，与化疗前比较，患者在T2周期化疗后E/e差异无统计学意义，而在T4周期化疗后E/e出现差异，提示蒽环类化疗药物在T4化疗周期时已经引起左心室僵硬度增加；但是E/e在评估蒽环类化疗药物早期左心室舒张功能损伤不明显，这一研究结果与Ommen等研究结果相一致[14]。已有研究表明，在LVEF≥50%心力衰竭患者中，二尖瓣前向血流流速速度与10倍舒张期应变率比值(E/10DSr)较E/e更能反应左心室A波前压力(LV pre-A)，并且E/10DSr与LV pre-A具有显著相关性(r=0.80，P=0.000)[15]。同时，有研究证实，二尖瓣E峰值结合左心室舒张期应变率可评估心肌梗死及心房颤动患者左心室充盈压及预测临床结局[16,17]。本研究将二尖瓣前向血流流速速度E值与左心室早期舒张期应变率(LSRe)结合起来发现，较化疗前比较，患者E/LSRe在T2周期及在T4周期化疗后差异均有统计学意义，提示E/LSRe能够反应使用蒽环类药物后患者左心室早期舒张功能损伤。本研究发现E/LSRe与药物剂量呈正相关(r=0.58，P=0.000)，随着药物剂量累计增加，心肌损伤越来越重。此外，本研究通过绘制ROC曲线表明E/LSRe对蒽环类化疗药物致心肌收缩功能损伤有预测价值，当E/LSRe≥92.4cm时，预测蒽环类药物化疗后收缩功能减低的敏感度和特异性分别为66.7%、72.5%。

综上所述，低剂量的蒽环类化疗药物可致乳腺癌患者左心室早期舒张功能减低，尤其是对于LVEF≥50%的蒽环类药物使用患者，检测左心室舒张功能是超声心动图的一个重点。2D-STI获取的舒张早期应变参数能够早期检测蒽环类化疗药物的心肌毒性作用，并且可以预测心肌收缩功能的损伤，为临床早期发现蒽环类化疗药物引起的心肌损伤提供一种新的诊断方法，有助于临床对使用蒽环类药物患者进行早期心肌保护措施。

本研究的局限性在于搜集的患者因手术或者化疗的影响，采集心脏图像不清晰。此外，没有获取足够数量患者及长期随访患者，对远期舒张功能反应较差。