免疫细胞调控米色脂肪生成及其在减重治疗中的应用进展

王瑞玲，闫 爽

(哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌科，哈尔滨 150001)

脂肪组织与免疫细胞密切相关[1]。在哺乳动物体内，存在3种类型脂肪组织：白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)、棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)和米色脂肪组织。其中，WAT以三酰甘油的形式储存能量，线粒体含量少。BAT主要产热、消耗能量，维持体温恒定[BAT含有丰富的线粒体，线粒体中存在解偶联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)，UCP1可将部分用于制造ATP的能量转化为热量]。然而，人们在WAT中发现了一种具有产热功能的米色脂肪组织，其与BAT相似，表达UCP1[2]，这种现象被认为是WAT褐变[3]。文献报道，体质指数与BAT活性呈负相关，故激活BAT是治疗肥胖的策略[4]。但随着年龄增加，BAT含量逐渐减少，因此将丰富的白色脂肪转化为米色脂肪是对抗肥胖的主要方法。冷暴露刺激可诱导WAT褐变[5]，但长期的冷暴露刺激在临床实际应用中操作性差；选择性β3肾上腺素受体激动剂可诱导WAT褐变，但存在心血管不良反应。而免疫细胞可调控米色脂肪生成，参与减重治疗的环节。现就免疫细胞调控米色脂肪生成及其在减重治疗中的应用进展予以综述。

1 米色脂肪的来源及特征

米色脂肪细胞的来源包括两种：由前体细胞分化为米色脂肪细胞和白色脂肪细胞转分化为米色脂肪细胞[6]。米色脂肪细胞不同于白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞，其存在特有的分子标志物[2]。但在未刺激状态下，米色脂肪细胞与白色脂肪细胞相似，产热基因(UCP1)表达量极低，若接收到冷暴露、热量限制等外界刺激信号，米色脂肪细胞可提高UCP1的表达水平，发挥与棕色脂肪细胞相似的产热功能[7]。可见，米色脂肪细胞在能量存储和能量耗散之间灵活切换角色来应对环境的刺激，以适应环境的挑战。因此，可通过促进米色脂肪生成来对抗肥胖。

2 免疫细胞调控米色脂肪生成

2.1巨噬细胞 巨噬细胞大体可分为两种：经典激活型巨噬细胞(M1型)和选择激活型巨噬细胞(M2型)。在肥胖个体中，WAT中浸润的为M1型巨噬细胞，其表达一氧化氮合酶和肿瘤坏死因子α，导致胰岛素抵抗[8]。有研究发现，α4整合素可介导巨噬细胞与脂肪细胞之间的相互黏附作用，促进M1型巨噬细胞生成，下调UCP1的表达[9]，从而抑制皮下WAT褐变[9-10]。但在瘦小的个体中，WAT中浸润的大多是M2型巨噬细胞，其表达白细胞介素(interleukin，IL)10和精氨酸酶1，调节免疫和代谢的稳态。有数据显示，在缺乏IL-4和IL-13时，脂肪巨噬细胞的总数量基本不变，但表达精氨酸酶1的M2型巨噬细胞数量显著减少[11]。因此，可寻找增加M2型巨噬细胞的途径来调控米色脂肪组织生成。常见的刺激M2型巨噬细胞增加的因素有寒冷和IL-4。另外，还包括外泌体、镍纹样蛋白。在寒冷刺激下，M2型巨噬细胞快速增加，其分泌儿茶酚胺，诱导UCP1表达，促进米色脂肪生成。但寒冷刺激M2型巨噬细胞生成需要IL-4、IL-13、信号转导及转录激活因子6的存在。研究发现，IL-4、IL-13信号缺陷的小鼠在寒冷刺激下体重降低不明显[12]。脂肪源性干细胞具有很强的免疫调节能力，其能调控肥胖诱导的WAT炎症和代谢紊乱。而来自脂肪源性干细胞的外泌体通过携带活性信号传导及转录激活因子3刺激M2型巨噬细胞生成(不依赖于IL-4受体α信号)，诱导WAT褐变[13]。故其为治疗肥胖提供了新方法。研究发现在运动及冷暴露后，肌肉组织中产生镍纹样蛋白，其刺激M2型巨噬细胞生成，诱导米色脂肪形成[14]。

2.2嗜酸粒细胞 嗜酸粒细胞是小鼠WAT中主要的IL-4表达细胞[11]。IL-4通过IL-4受体α信号促进脂肪祖细胞增殖并向米色脂肪细胞分化[15]。在寒冷条件下，嗜酸粒细胞释放的IL-4可诱导M2型巨噬细胞表达酪氨酸羟化酶，并驱使M2型巨噬细胞释放儿茶酚胺，巨噬细胞衍生的儿茶酚胺触发UCP1基因在皮下WAT中表达，并参与米色脂肪发育[16]。研究发现，嗜酸粒细胞通过维持M2型巨噬细胞数量，促进米色脂肪生成，但在肥胖小鼠脂肪组织中嗜酸粒细胞数量显著减少，提示嗜酸粒细胞数量与小鼠体重呈负相关[11]。同时在运动及冷暴露刺激后，运动后的肌肉组织和冷暴露刺激后的脂肪组织产生的镍纹样蛋白可促进嗜酸粒细胞生成[14]。此外研究发现，肥胖与肠道菌群组成的改变相关[17]。肠道嗜酸粒细胞可通过产生免疫球蛋白A减少细菌，促进米色脂肪生成[18]。嗜酸粒细胞是一种参加蠕虫免疫反应，在变态反应中增加并损伤组织的免疫细胞[19]。在通过增加嗜酸粒细胞数量来对抗肥胖的同时，可能会损伤其他组织器官，也可能存在特异性的嗜酸粒细胞，其仅作用于脂肪组织中的免疫细胞，不作用于其他组织器官，但需要进一步研究。

2.32型固有淋巴细胞(type-2 innate lymphoid cell,ILC2) 研究发现，在人体WAT中存在ILC2，ILC2应答下降是肥胖人类和小鼠的特征[20]。在动物实验中，IL-33通过维持ILC2数量诱导米色脂肪组织产生，限制小鼠的肥胖[20-21]。血小板衍生生长因子受体α是双潜能脂肪细胞前体细胞，其可分化为WAT或米色脂肪组织。研究表明，ILC2作用于血小板衍生生长因子受体α双潜能脂肪细胞前体细胞上的IL-4受体α，可诱导米色脂肪生成[21]。推测其原因可能为IL-33通过刺激ILC2产生IL-13，作用于血小板衍生生长因子受体α双潜能脂肪细胞前体细胞上的IL-4受体α，诱导分化为米色脂肪组织，但具体机制仍需进一步研究。此外动物实验发现，ILC2可通过分泌蛋氨酸脑啡肽，直接作用于白色脂肪细胞的蛋氨酸脑啡肽受体1，上调UCP1基因的表达，并促进体内WAT的褐变及增加耗氧量[20]。细胞因子(IL-4、IL-13)、蛋白质(蛋氨酸脑啡肽)可通过ILC2调控米色脂肪生成，但对于开发人类减肥药需进一步研究。

2.4肥大细胞 肥大细胞除释放IL-4、组胺外，还释放肿瘤坏死因子α。肥大细胞的基因表达可能受环境的影响,维持着抑制UCP1表达的因子(肿瘤坏死因子α)与诱导UCP1表达的因子(IL-4、组胺)之间的平衡。肥大细胞具有季节性效应,在冬天更活跃，其诱导人类皮下WAT UCP1基因表达增加。在寒冷刺激下，肥大细胞脱颗粒，释放组胺、IL-4，增加脂肪细胞UCP1的表达和刺激脂肪分解；同时，肿瘤坏死因子α基因表达也增加，但肿瘤坏死因子α抑制UCP1的作用可能受到组胺和IL-4的拮抗[22]。有文献报道，肥大细胞通过产生IL-6和γ干扰素，促进饮食诱导的肥胖和糖尿病[23]。肥胖人群和肥胖小鼠的WAT中含有的肥大细胞较瘦人群及瘦小鼠多，西餐喂养的遗传性肥大细胞缺陷小鼠体重增加减慢，血清和WAT中的炎性细胞因子、趋化因子水平降低[23]。可见在肥胖的背景下，肥大细胞不仅能促进脂肪炎症，还能诱导WAT生成。肥大细胞是WAT褐变反应中一种重要的免疫细胞类型，但随外界环境不同，其发挥着截然相反的作用——促进或抑制米色脂肪生成。

2.5自然杀伤T细胞(natural killer T cells，NKT细胞) 激活的NKT细胞产生成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)，FGF21增加UCP1的表达，促进WAT褐变。胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽可激活人类和小鼠的NKT细胞。在NKT细胞缺陷小鼠中，利拉鲁肽可增加饱腹感，但未能诱导FGF21生成，因此导致较少的体重下降，这表明存在NKT-FGF21轴，其可作为新的免疫途径介导肥胖的治疗[24]。有研究发现，FGF21的自分泌作用是2型免疫所必需[25]。FGF21基因敲除的小鼠在冷暴露下，嗜酸粒细胞在皮下WAT中的募集受损。而FGF21可诱导脂肪细胞生成CC趋化因子配体11促进嗜酸粒细胞募集。此外，FGF21-CC趋化因子配体11轴可耦合神经和免疫系统，诱导皮下WAT褐变[25]。但FGF21-CC趋化因子配体11轴是否可促进NKT细胞生成，与NKT-FGF21轴形成良性循环，增加UCP1的表达，促进WAT褐变，还需进一步研究。

3 免疫细胞调控米色脂肪生成在减重治疗中的应用

3.1热量限制 热量限制是减重治疗中的标准生活方式，其指持续低能量摄入，而不是间断禁食。动物实验发现，热量限制可促进2型免疫反应和组蛋白去乙酰化酶表达增加，诱导M2型巨噬细胞生成，促进皮下WAT和内脏WAT褐变[29]。但热量限制诱导WAT褐变，必须有2型免疫信号的参与，包括浸润于脂肪组织中的嗜酸粒细胞增加、2型细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)增加和M2型巨噬细胞极化[29]。热量限制是负能量平衡，而褐变是负能量平衡的一个常见特征。在肥胖人群研究中，热量限制减少了皮下WAT的褐变；饮食引起的体脂减少及体重下降也与皮下WAT褐变无关[30]，推测可能原因为研究对象数量有限。在人类中，热量限制减轻体重是否存在褐变现象有待进一步研究。研究发现，在含有嗜酸粒细胞和嗜酸粒细胞趋化因子的小肠中，ILC2共表达IL-5和IL-13；而在热量摄入后，这种共表达增强[31]。推测可能原因为机体摄入热量后，通过免疫细胞和细胞因子促进米色脂肪生成，促进能量消耗，以对抗肥胖。

3.2营养治疗 褐变剂是指能提高UCP1表达水平、促进产热、减轻体重的物质。姜黄素是一种褐变剂，其通过增加IL-4或IL-13的分泌来诱导M2型巨噬细胞极化，脂肪组织中的M2型巨噬细胞已被证明是去甲肾上腺素来源之一[32]。有研究表明，姜黄素通过肾上腺素β3受体途径诱导腹股沟WAT褐变，促进米色脂肪生成[32]。虽然姜黄素能诱导腹股沟WAT和皮下WAT褐变，但未发现其对附睾WAT有褐变作用[33]。与腹股沟WAT和皮下WAT相比，内脏WAT或附睾WAT对褐变的敏感性较低[34]，提示不同部位脂肪组织褐变敏感性存在差异。辣椒素可通过神经系统促进儿茶酚胺分泌，从而增加BAT的活性。辣椒素和辣椒碱不仅能增加BAT的活性，还能促进米色脂肪生成。其中，辣椒碱诱导腹股沟WAT褐变，促进米色脂肪生成，改善饮食诱导的肥胖[35]。同时，绿茶中含有的儿茶素可激活BAT，故长期口服绿茶可增加能量消耗[36]。此外，来自各种中草药中的小檗碱(黄连素)除能减少脂质蓄积，增加线粒体含量和产热标志物外，还可增强BAT活性[34]。

3.3GLP-1受体激动剂治疗 GLP-1受体激动剂利拉鲁肽通过激活人和小鼠的NKT细胞，促进米色脂肪生成，导致体重下降[24]。在下丘脑部位，GLP-1受体激动剂通过腺嘌呤核苷酸依赖的蛋白激酶激活BAT产热和WAT棕色化，导致独立于食物摄入的体重下降，且在BAT和WAT中UCP1表达水平升高[37]。有数据显示，GLP-1受体激动剂显著降低了脂多糖刺激后嗜酸粒细胞的活性，减弱嗜酸粒细胞产生IL-4、IL-8和IL-13等细胞因子，但IL-5的产生未减少[38]。目前尚未发现GLP-1受体激动剂能够通过调节M2型巨噬细胞、ILC2、肥大细胞、NKT细胞等其他免疫细胞，促进米色脂肪生成。

3.4减重手术治疗 腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass,LRYGB)是一种有效治疗肥胖和2型糖尿病的方法，但其改善机制尚不清楚。与热量限制小鼠相比，LRYGB小鼠米色脂肪组织的UCP1基因和脂肪组织的分解基因表达水平升高，LRYGB小鼠性腺脂肪组织中米色脂肪的标志物增加[39]。另有文献报道，虽然LRYGB没有诱导WAT褐变，但阻止了术后BAT代偿性减少，其减重机制为BAT中的UCP1基因表达增加，而米色脂肪组织的UCP1基因表达无改变[40]。有研究发现，脂肪创伤部位快速浸润单核细胞并促进M2型巨噬细胞极化，促进手术创伤部位的WAT褐变[41]。但目前关于减重手术促进米色脂肪生成的研究尚不是很多，其具体机制有待进一步研究。

4 小 结

虽然免疫细胞能调控米色脂肪生成，但免疫细胞并不是独立地发挥作用，外界环境刺激与免疫细胞密切相关。可通过热量限制、食物、药物、手术等来对抗肥胖。目前，关于米色脂肪的大部分研究均是在动物体内进行，而动物脂肪与人类还有很大差别，所以需研发出适用于人类的减肥药物。在激活米色脂肪细胞生成的过程中，人体皮下脂肪组织表达烟碱型乙酰胆碱受体α2亚基，皮下脂肪组织中的免疫细胞产生乙酰胆碱，与烟碱型乙酰胆碱受体α2亚基结合，促进米色脂肪组织产热，增加能量消耗，以对抗肥胖[42]。未来，需进一步深入研究烟碱型乙酰胆碱受体α2亚基依赖的信号通路在调节脂肪组织产热中的作用。