合并肾动脉狭窄的高血压病患者血炎性因子水平的变化及意义

郑斌 吴铮 李文铮

肾动脉狭窄（renal artery stenosis，RAS）常合并存在于高血压病患者，不仅引起或加重高血压，而且增加心血管不良事件发生率，增加患者死亡风险[1-4］。有研究显示，高血压病患者中约15%合并有RAS，65岁以上人群中约6.8%合并有RAS[1，5］。合并RAS的患者多预后不良，其机制不明[2-4］。有研究显示，RAS大鼠血中炎性因子水平增加[6］。进一步观察合并有RAS的高血压病患者，发现RAS患者肾静脉某些炎性因子水平亦增加[7］。另有研究显示，炎性因子与死亡风险相关[8］。因此，炎性因子可能不仅是RAS的伴随现象，更可能介导了心血管不良事件发生率的增加。临床研究未能证实血运重建治疗RAS的意义[9-11］。本研究推测，合并RAS的患者，体内炎性反应增加，炎性因子水平升高，可能是RAS患者心血管不良事件发生率和死亡风险增加的机制，也可能是血运重建治疗中疏忽的环节。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2016年6月至2017年12月来首都医科大学附属北京安贞医院就诊的207例高血压病患者，其中包括RAS患者32例及非RAS患者175例，按照患者年龄、性别、糖尿病、冠心病作1∶4配对，共有160例患者入选，分为RAS组（32例）和非RAS组（128例）。纳入标准：年龄≥60岁，高血压病患者。排除标准：（1）入院前2周服用他汀类药物；（2）伴有发热、急性冠状动脉综合征、心力衰竭或感染；（3）合并结构性心脏病；（4）合并心房颤动；（5）血清肌酸酐＞110 μmol/L。

1.2 肾动脉多普勒超声

肾动脉多普勒超声检查采用Philips iU22 G4（美国飞利浦公司）或GE Logiq E9（美国通用公司）超声仪完成检查。RAS诊断标准（符合1条及以上）：（1）肾动脉血流速度峰值/腹主动脉血流速度峰值≥3.5；（2）肾动脉血流速度峰值≥200 cm/s；（3）肾动脉闭塞[12］。应用该标准可以准确诊断直径狭窄≥60%的RAS患者[12］。估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）以CKDEPI公式计算[13］。

1.3 检测指标

所有患者经肘静脉采血，用乙二胺四乙酸抗凝，离心后-80°C状态下贮存。血浆白细胞介素-6（interlukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平采用市售酶联免疫试剂盒（美国贝克曼库尔特公司）测定，超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）采用市售颗粒增强免疫透射比浊法试剂盒（德赛诊断系统上海有限公司）。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 13.0统计软件进行分析。数据首先经过正态性检验，非正态分布资料经对数转换后再经正态性检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验或Mann-WhitneyU检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。对可能的自变量和因变量作Spearman相关系数分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 所有患者临床特征

160例入选患者中，有RAS患者32例（左侧RAS 13例，右侧RAS 14例，双侧RAS 5例），冠心病患者99例。两组患者年龄、性别、冠心病比例、糖尿病比例、高血压病史、入院时血压情况、肌酸酐水平、eGFR水平、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、左心房内径、左心室内径、左心室射血分数等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。RAS组患者服用氯吡格雷比例显著高于非RAS组患者（50.0%比22.7%，P=0.004），差异有统计学意义（表1）。非RAS组与RAS组白细胞计数[（6.1±1.4）×109/L比（6.3±1.4）×109/L，P=0.681］、中性粒细胞比例[（60.9±7.3）%比（60.4±11.3）%，P=0.841］、淋巴细胞比例[（30.2±7.1）%比（29.6±9.5）%，P=0.778］比较，差异均无统计学意义（图1）。

表1 所有患者临床特征

图1 两组患者白细胞计数、中性粒细胞比例、淋巴细胞比例比较 A.两组患者白细胞计数比较；B.两组患者中性粒细胞比例比较；C.两组患者淋巴细胞比例比较

2.2 两组患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较

两组患者hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均呈非正态分布，非RAS组与RAS组hs-CRP[0.94（0.43，2.10）mg/L比1.28（0.48，2.46）mg/L，P=0.373］及TNF-α[16.95（8.37，44.15）pg/ml比12.90（5.62，37.52）pg/ml，P=0.370］水平比较，差异均无统计学意义；RAS组患者IL-6水平显著高于非RAS组患者[4.75（3.42，8.41）pg/ml比3.70（2.32，5.50）pg/ml，P=0.033］，差异有统计学意义（图2）。两组患者hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平经对数转换后均呈正态分布，非RAS组与RAS组lg hs-CRP值[（0.01±0.49）比（0.07±0.43），P=0.490］和lg TNF-α值[（1.21±0.58）比（1.12±0.56），P=0.427］比较，差异均无统计学意义；RAS组患者lg IL-6值显著高于非RAS组[（0.71±0.30）比（0.59±0.28），P=0.026］，差异有统计学意义（图3）。

图2 两组患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较 A.两组患者hs-CRP水平比较；B.两组患者TNF-α水平比较；C.两组患者IL-6水平比较

图3 两组患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平对数值比较 A.两组患者lg hs-CRP值比较；B.两组患者lg TNF-α值比较；C.两组患者lg IL-6比较

2.3 非冠心病患者与冠心病患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较

非冠心病患者（61例）与冠心病患者（99例）hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均呈非正态分布，hs-CRP[1.02（0.53，2.10）mg/L比0.94（0.43，2.26）mg/L，P=0.769］及TNF-α[11.70（5.50，40.85）pg/ml比18.00（7.50，44.90）pg/ml，P=0.121］水平比较，差异均无统计学意义；冠心病患者IL-6水平显著高于非冠心病患者[4.10（2.70，7.10）pg/ml比3.30（2.15，5.20）pg/ml，P=0.006］，差异有统计学意义（图4）。经对数转换后上述数据均呈正态分布，lg hs-CRP值[（0.02±0.44）比（0.02±0.50），P=0.947］和lg TNF-α值[（1.14±0.45）比（1.23±0.63），P=0.360］比较，差异均无统计学意义；冠心病患者lg IL-6值显著高于非冠心病患者[（0.67±0.30）比（0.52±0.26），P=0.002］，差异有统计学意义（图5）。

图4 非冠心病患者（61例）与冠心病患者（99例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较 A.两组患者hs-CRP水平比较；B.两组患者hs-CRP水平比较TNF-α水平比较；C.两组患者IL-6水平比较

图5 非冠心病患者（61例）与冠心病患者（99例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平对数值比较 A.两组患者lg hs-CRP值比较；B.两组患者lg TNF-α值比较；C.两组患者lg IL-6值比较

2.4 冠心病患者中非RAS组患者与RAS组患者情况比较

冠心病患者中非RAS组患者与RAS组患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较冠心病患者中，非RAS组患者（78例）与RAS组患者（21例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均呈非正态分布，hs-CRP[0.91（0.41，1.84）mg/L比1.42（0.48，2.68）mg/L，P=0.329］及TNF-α[21.40（8.46，45.50）pg/ml比13.60（6.10，36.85）pg/mL，P=0.255］水平比较，差异均无统计学意义；RAS组患者IL-6水平显著高于非RAS组患者[5.50（3.80，9.72）pg/ml比3.90（2.58，7.02）pg/ml，P=0.033］，差异有统计学意义（图6）。两组患者hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平经对数转换后均呈正态分布，lg hs-CRP值[（-0.003±0.50）比（0.10±0.49），P=0.397］和lg TNF-α值[（1.26±0.64）比（1.12±0.62），P=0.386］比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；RAS组患者lg IL-6值显著高于非RAS组患者[（0.79±0.30）比（0.63±0.29），P=0.032］，差异有统计学意义（图7）。

图6 冠心病患者中非RAS组患者（78例）与RAS组患者（21例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较 A.两组患者hs-CRP水平比较；B.两组患者TNF-α水平比较；C.两组患者IL-6水平比较

图7 冠心病患者中非RAS组患者（78例）与RAS组患者（21例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平对数值比较 A.两组患者lg hs-CRP值比较；B.两组患者lg TNF-α值比较；C.两组患者lg IL-6值比较

2.5 非冠心病患者中非RAS组患者与RAS组患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较

非冠心病患者中非RAS组患者（50例）与RAS组患者（11例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均呈非正态分布，经对数转换后呈正态分布。两组患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平及lg hs-CRP、lg TNF-α、lg IL-6值比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，图8～9）。

图8 非冠心病患者中非RAS组患者（50例）与RAS组患者（11例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较 A.两组患者hs-CRP水平比较；B.两组患者TNF-α水平比较；C.两组患者IL-6水平比较

图9 非冠心病患者中非RAS组患者（50例）与RAS组患者（11例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平对数值比较 A.两组患者lg hs-CRP值比较；B.两组患者lg TNF-α值比较；C.两组患者lg IL-6值比较

2.6 单、双侧RAS患者与对照患者lg IL-6值比较

单侧RAS患者（27例）lg IL-6值和与之配对的非RAS患者（对照患者，108例）比较[（0.79±0.26）比（0.59±0.28），P=0.001］，差异有统计学意义。双侧RAS患者（5例）lg IL-6值与对照患者（20例）比较[（0.31±0.15）比（0.55±0.29），P=0.068），差异无统计学意义。双侧RAS患者lg IL-6值显著低于单侧RAS患者[（0.31±0.15）比（0.79±0.26，P＜0.001］，差异有统计学意义。

2.7 hs-CRP、TNF-α、IL-6水平与SYNTAX评分相关性分析

160例患者中有41例患者（其中RAS患者11例）于研究期间作了冠状动脉造影检查。根据造影结果进行SYNTAX评分。进一步作Spearman双变量相关分析发现，hs-CRP或lg hs-CRP与SYNTAX评分无相关性；TNF-α或lg TNF-α与SYNTAX评分无相关性；而lg IL-6值与SYNTAX评分呈正相关（r=0.334，P=0.033）。RAS患者（11例）SYNTAX评分显著高于非RAS患者（30例）[19.00（11.00，30.50）分比8.00（5.75，16.25）分，P=0.045］，差异有统计学意义。

3 讨论

既往有研究提示合并RAS的患者体内炎性反应增加，发现在动脉狭窄侧肾静脉内多种炎性因子水平增加[7］。本研究通过配对分析，发现RAS患者外周静脉血IL-6水平增加，提示炎性反应在RAS患者可能不局限在肾，而是全身多系统受累。虽然本研究未就可能机制进行探讨，但结合目前研究结果，分析可能机制如下：合并RAS可能是体内动脉粥样硬化负荷较重的表现。研究者曾经对冠心病患者进行多因素分析，发现除了年龄、高血压病和血清肌酸酐以外，合并卒中或间歇性跛行是同时合并RAS与否的重要标志[14］。另外，部分RAS可致肾缺血。肾缺血时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，IL-6可作为血管紧张素的下游环节，介导对组织的炎性反应[6，15］。目前认为，动脉粥样硬化在很大程度上是一种炎性疾病。炎性反应促进粥样硬化斑块病变进展，IL-6在动脉粥样硬化炎性机制中的上游环节起作用。考虑到IL-6在动脉粥样硬化疾病中的作用地位，针对IL-6的治疗可能会对RAS患者有益[16］。

RAS患者的死亡风险增加，其中主要是心血管病风险增加，而炎性反应在冠心病的病理机制中占有重要作用[1-4，16］。本研究同时对入选的冠心病患者血炎性因子水平进行了分析，发现冠心病患者血IL-6水平较非冠心病患者增加，并且合并RAS的冠心病患者较非RAS冠心病患者血IL-6水平进一步增加。所以，本研究进一步分析了血IL-6水平与冠状动脉造影SYNTAX评分的关系。结果显示，入选患者血IL-6水平与冠状动脉造影SYNTAX评分呈正相关。RAS、IL-6与冠心病三者之间可能不只是伴随关系，还可能存在因果关系。SYNTAX评分与患者预后相关。已有研究显示SYNTAX评分越高，患者未来的死亡风险越高[17］。本研究分析，体内IL-6水平增加或可部分解释RAS患者的死亡风险增加。虽然RAS组患者氯吡格雷服用比例较高，但这并不能解释RAS组患者体内炎性因子的变化。

本研究将单侧RAS和双侧RAS合并分析，发现RAS患者血IL-6水平升高。但单侧RAS和双侧RAS的病理机制不同[18］。在单侧RAS患者中，肾素-血管紧张素-醛固酮激活，促进血管张力增加和交感神经兴奋，而肾功能可因对侧肾的代偿而维持正常；而在双侧RAS患者中，因双侧肾均受累而致水钠潴留，致血压升高。本研究将单侧和双侧RAS患者分别分析发现，与对照患者相比，双侧RAS患者的lg IL-6值无显著升高，但单侧RAS患者的lg IL-6值显著高于对照患者；单侧RAS患者的lg IL-6值显著高于双侧RAS患者，提示在双侧RAS患者中，IL-6水平似乎并不增加。可能的机制是因水钠潴留稀释了血液中的炎性因子水平。但双侧RAS患者在本研究中仅有5例，所以还有待进一步增加样本量进行分析。

本研究发现，与非RAS组高血压患者相比，RAS组患者血IL-6水平及对数值显著增加；且血IL-6水平及对数值与冠状动脉SYNTAX评分呈正相关。这提示，RAS患者体内炎性因子水平增加，或可部分解释与RAS相关的死亡率增加。