尼可地尔预处理对非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者无复流现象的预防效果

郭丽霞 张兰 姜潇思 田立超 孙志军 陈韵岱 钱赓

冠状动脉无复流是指心外膜冠状动脉狭窄或闭塞被解除后心肌组织水平无灌注现象。无复流现象是指冠状动脉诊疗过程中排除了冠状动脉机械性梗阻（急性闭塞、残余狭窄、严重夹层、高度痉挛或血栓形成等）存在，冠状动脉造影表现为前向血流明显减慢[1-2］。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后心肌梗死溶栓治疗试验（TIMI）血流分级≤Ⅰ级患者为无复流，TIMI血流分级Ⅱ级者为慢血流。一旦出现无复流，患者大多预后不良，会造成心肌组织的进一步损伤，所以无复流的防治成为目前心血管临床研究的热点问题。既往有临床研究证实尼可地尔能有效减少急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infraction，STEMI）患者PCI手术过程中的无复流现象，进一步提高患者术后心功能，改善此类患者预后[3-6］。目前，尼可地尔对于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者行择期PCI术后微循环保护的效果并未明确。本研究拟将给药时间提前至进导管室前，评价术前使用注射用尼可地尔能否有效减少择期PCI的无复流事件。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选自2017年1月至2017年12月在中国人民解放军总医院接受择期 PCI 的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者共计1460例，平均年龄（61.1±10.2）岁。入选患者均签署临床研究知情同意书。入选标准：（1）临床诊断为非ST段抬高型急性冠状动脉综合征[包括不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）］；（2）拟行择期 PCI。排除标准：（1）急性STEMI患者；（2）心源性休克患者；（3）肾功能衰竭患者；（4）急性脑梗死患者；（5）需要行急诊PCI的患者；（6）患有恶性肿瘤或短期进展性疾病患者；（7）有尼可地尔使用禁忌证的患者。

1.2 研究方法

记录所有患者术前临床资料，询问有无高血压病史、糖尿病史、家族史、血脂异常病史。血常规指标：血红蛋白（HGB），白细胞计数（WBC）。血脂指标：总胆固醇（TC），三酰甘油（TG），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。血生化指标：肌酸酐（Scr），尿酸（UA）。高血压诊断参照《中国高血压防治指南2010》[7］，血脂异常诊断参照2007年《中国成人血脂异常防治指南》[8］，吸烟参照世界卫生组织关于吸烟标准化定义[9］。所有入组患者按照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016年）》[10］进行规范操作，常规给予阿司匹林、氯吡格雷、β阻滞药、他汀类药物等，除非具有上述药物使用禁忌证。术前统一给予阿司匹林（术前负荷剂量300 mg，以后100 mg、每日1次维持），氯吡格雷（术前负荷剂量600 mg，以后75 mg、每日1次维持）作为抗血小板药物，他汀类药物按照标准剂量给药。本研究不是常规应用硝酸甘油或硝普钠预防无复流现象，如果在术中出现了无复流现象，术者会根据情况酌情使用硝酸甘油或硝普钠预防无复流情况。

1.3 分组情况

操作步骤：（1） 编号，将患者从1到1500编号；（2） 获取随机数字，从随机数字表中任意一个数开始，沿同一方向顺序给每个患者一个随机数字；（3）奇数为尼可地尔干预组，偶数为对照组。研究用药的分配随机产生，对照组使用安慰剂，患者本人不知道分组情况。疗效评价由独立及不参与患者治疗、不清楚患者治疗分组的人员进行。对照组按PCI常规进行；尼可地尔干预组在常规治疗基础上，在送入导管室前24 h给予尼可地尔（12 mg，北京四环科宝制药有限公司）静脉滴注至术前，静脉滴注速度为2 mg/h。于术后24 h监测心肌酶及心电图动态变化，记录术后的恶性心律失常。根据择期PCI造影结果进行心肌灌注水平评估，记录PCI术中无复流现象以及围术期并发症发生情况。冠状动脉造影判断无复流的方法：PCI术经桡动脉或股动脉入径，左前降支（LAD）和左回旋支（LCX）分别采用右前斜位或左前斜位加足位投照，右冠状动脉（RCA）采用左前斜位加头位投照。冠状动脉造影结果由2名相互独立的不参与本研究的心脏介入医师完成。TIMI血流分级包括：0级，无对比剂通过病变，闭塞远端血管无前向血流灌注；Ⅰ级，对比剂可通过闭塞血管，但不能完全充盈血管；Ⅱ级，对比剂可完全充盈血管，但与临近血管相比速度较慢，经3个以上心动周期病变远端血管才完全充盈；Ⅲ级，对比剂正常充盈血管，在3个心动周期内完全充盈远端血管。 以术后TIMI血流分级≤Ⅰ级者为无复流事件的发生。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS16.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料用（±s）表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用非参数校验。计数资料用率或百分比表示，组间比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组情况以及两组患者临床基线资料比较

本研究共筛选1953例非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者，排除未能进行冠状动脉造影的119例患者，以及拒绝参加本研究的212例，以及属于排除标准的120例患者，同时42例患者失访，最终纳入本临床研究共1460例患者。分为尼可地尔干预组728例和对照组732例。所有入组患者的平均年龄为（61.1±10.2）岁，76.1%（1111/1460）患者为男性，14.9%（217/1460） 诊断为急性NSTEMI。两组患者性别、年龄、NSTEMI比例比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），且心血管危险因素包括高血压病、高脂血症、糖尿病史及吸烟史比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），同时血常规以及血生化指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

2.2 两组患者围术期治疗情况比较

两组患者围术期使用规范的抗血小板药物和他汀类药物降脂治疗比例比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者围术期使用β阻滞药、血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ACEI/ARB）及钙通道阻滞药（CCB）比例比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者在冠状动脉支架置入术比例比较（97.9% 比 98.5%，P=0.437），差异无统计学意义（表2）。

2.3 两组患者术中及围术期发生情况

表1 两组患者基线临床资料比较

尼可地尔干预组患者术中无复流的发生率（2.3% 比4.4%，P=0.021）、围术期出现心肌损伤比例（5.9% 比8.7%，P=0.024）较对照组明显下降，差异均有统计学意义。

表2 两组患者围术期治疗情况比较[例（%）］

3 讨论

本研究为单中心、前瞻性随机对照非双盲临床研究，通过较大样本量证实了对于行择期PCI的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者，术前使用尼可地尔预处理可以有效预防术中无复流事件的发生，有效保护心肌组织。

尼可地尔作用于血管平滑肌上的K＋腺苷三磷酸（ATP）通道，可以扩张微小冠状动脉以及冠状动脉的阻力血管，增加冠状动脉血流速度；冠状动脉直径越小，尼可地尔的扩张作用越明显[11-12］。尼可地尔直接作用于心肌线粒体上的K＋ATP通道，模拟缺血预适应，可减轻心肌细胞钙超载，提高心肌耐缺氧能力，减少缺血对心肌细胞的损伤[13］。理论上急性冠状动脉综合征患者应用尼可地尔可以减少微循环闭塞区域，增加微循环灌注，减少再灌注损伤，有效保护心肌。有研究表明，应用尼可地尔可以降低缺血性心肌病患者再发心肌梗死的发生率[14］。一项入选14个随机、对照、多中心的临床研究，荟萃分析了冠状动脉和（或）静脉应用尼可地尔对急性心肌梗死患者的干预效果，发现尼可地尔可以降低心肌梗死患者无复流事件的发生率，提高再灌注后左心室射血分数，减少急性心肌梗死患者PCI术后恶性心律失常的发生，但主要不良心血管事件并无明显减少[15］。在一项纳入81例前壁心肌梗死患者的研究中，40例患者给予尼可地尔，结果显示，尼可地尔可减轻慢血流/无复流、改善左心室的室壁运动评分、减少室性心律失常及充血性心力衰竭的发生[16］。尽管一项更大规模的随机双盲研究在 368 例急性心肌梗死患者中发现了尼可地尔显著降低心血管死亡率及充血性心力衰竭发生率[17］，但目前使用尼可地尔最大样本量的 J-WIND研究[18］却未观察到尼可地尔对心肌梗死面积以及长期预后的保护作用。王涛等[19］发现尼可地尔可以进一步改善冠状动脉慢血流患者的心肌灌注，改善患者心肌缺血症状。本研究进一步证实了PCI术前使用尼可地尔可以减少非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者术中无复流事件，减少术中心肌损伤。动物模型中进行的相关研究已经表明尼可地尔后处理可以减少大鼠心肌缺血再灌注损伤，对缺血心肌起到保护作用[20］。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究是单中心临床研究，今后需要其他中心的更大样本量来进一步验证；其次，本研究并不是严格双盲的研究，研究者和患者均知晓所使用尼可地尔的情况，可能会对结果产生一定的影响。