莪术油注射液治疗轮状病毒性肠炎的疗效及安全性Meta分析

王 璐 ，唐少文 ，徐 航 ，葛卫红 △

（1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，江苏 南京 210008； 2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏 南京 210009； 3.南京医科大学公共卫生学院，江苏 南京 211166）

轮状病毒（RV）感染是5岁以下儿童严重脱水性胃肠炎的主要原因，尽管早已开始进行轮状病毒疫苗的接种，但低收入国家仍然有每年大于50万人死于轮状病毒感染[1]。我国在轮状病毒感染相关发病率仍很高，每年有1 210万例发生[2]。及时补充由呕吐和腹泻所丢失的水和电解质是临床治疗轮状病毒肠炎常用和有效的方法，在口服补液基础上佐以药物治疗，可防止电解质紊乱，一定程度上可抑制病毒的增殖[3]。近年来，中药治疗轮状病毒肠炎取得了一定的进展，且不良反应小，如莪术油注射液治疗轮状病毒肠炎多有报道。本研究中基于系统评价的方法对目前莪术油注射液治疗轮状病毒肠炎的效果进行Meta分析，以期为轮状病毒肠炎的治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究方法

文献检索与管理：以“莪术油注射液／轮状病毒性肠炎”为关键词检索 CNKI，CBM，WanFang Data，VIP 数据库，检索策略为“莪术油注射液”or“莪术油”and(“利巴韦林”or“病毒唑”或“三氮唑核苷”)and(“轮状病毒性肠炎”or“病毒性肠炎”or“腹泻”)。检索时间自数据库收录至2017年8月。文献采用NoteExpress 2进行管理。

文献纳入标准：根据PICOS原则构建纳入标准。研究对象患有轮状病毒性肠炎；干预措施为莪术油注射液；对照措施为利巴韦林注射液；临床结局指标至少包括有效率；研究类型为随机对照试验（RCT）；中文文献。

文献排除标准：重复发表；数据不完整，且联系作者未能获取；存在明显设计错误。

文献筛选与评价：由2名研究者独立阅读所获文献题目、摘要和全文，依据纳入和排除标准筛选文献，并交叉核对，如有分歧由双方讨论决定。文献质量评价按改良 Jadad量表[4－5]评分法进行，1～3分为低质量，4～7 分为高质量。

1.2 数据提取与统计学处理

根据研究目的编制文献信息提取表，提取内容包括文献基本信息、研究对象信息、治疗措施、结局指标和文献质量评价等。采用Excel软件构建信息录入系统，两组有效率的差异采用相对危险度（RR）及95%可信区间（95%CI）表示。将结果输入 RevMan5.3软件进行数据处理，采用 χ2检验和 P值分析各研究间的异质性，并用 I2评价异质性大小，以判断多个研究结果的总体效应是否一致，若效应一致（P ＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型分析。对个别文献分析结果进行定性描述。发表偏倚采用Egger′s检验，P＜0.05为存在发表偏倚；当存在发表偏倚时，采用剪补法（trim and fill method）对结果进行修正，并基于贴补后的漏斗图估计合并效应量的真实值。发表偏倚评估及剪补法均采用STATA 12.0软件完成。

2 结果

2.1 一般情况

通过关键词检索，共检索到文献969篇，其中CBM 175篇，WanFang 195篇，CNKI 228篇，VIP 370篇，PubMed 1篇。通过 NoteExpress软件及手工排除重复文献457篇，通过阅读标题及摘要，排除不相关文献173篇，通过阅读全文，再排除不相关文献327篇，最终纳入12篇文献，1 176例患者（干预组622例，对照组554例）。纳入研究的患者一般情况见表1，其中有10篇文献[6 －7，9－12，14－17]区分了男女性别，6 篇文献[6，8，10－11，14，16]汇报了合并用药，9 篇文献[7－14，17]汇报了疗程。12 篇RCT Jadad量表质量评价得分为2～3分，其中3篇文献[9，15,17]为 0 分，1 篇文献[13]为 1 分，6 篇文献[7－8，10－12，16]为 2 分，2 篇文献[6，14]为 3 分，详见表 2。

表1 纳入文献的一般情况

表2 纳入文献的质量评分(分)

图1 基于有效率的Meta分析森林图

2.2 Meta分析结果

有效率：纳入12篇文献均报道了有效率，异质性检验分析显示，12项研究不存在统计学异质性（P＝0.27，I2＝0.18）。采用固定效应模型分析，合并分析结果显示干预组有效率高于对照组[RR＝1.29，95%CI(1.22，1.36）]，且差异有统计学意义（P ＜0.000 01）。详见图 1。

图2 剪补法评估后所得漏斗图（图中方块表示剪补后增加的2个点）

其他结局指标：文献[15]详细报道了干预组大便性状恢复天数为 3.51 d，无呕吐 2.20 d，大便次数正常2.10 d，发热恢复正常（36 ～ 37.3 ℃ ）2.05 d；对照组大便性状恢复 5.52 d，无呕吐 3.7 d，大便次数正常 4.85 d，发热恢复正常（36 ～37.3 ℃）4.85 d。

不良反应：文献[8]报道莪术油注射液与氨苄青霉素联用时出现1例皮疹，但并不明确皮疹是由莪术油注射液引起。文献[11]报道，莪术油注射液滴注过程中出现患儿哭闹，面色潮红，减慢滴速后缓解。

2.3 发表偏倚检验

发表偏倚评估显示，纳入12个研究存在一定的发表偏倚（t＝3.69，P ＝0.004）。经剪补 2 个研究后再进行 Meta 分析，结果显示，RR＝1.232，95%CI(1.150，1.320)，Q ＝21.040，df＝13，P ＝0.072，详见图 2。说明剪补前后均提示干预组有效率高于对照组，表明相关性结论稳定、可靠。

3 讨论

20世纪70年代，国外研究证明，病毒性肠炎主要病原为轮状病毒，多见于小儿秋季腹泻[18]。婴幼儿时期，因儿童消化系统发育不成熟，胃酸和消化酶分泌少，机体防御功能差，血清免疫球蛋白和肠道分泌型IgA均较低，易患轮状病毒性肠炎。以往基层医生多用头孢菌素预防感染，不仅疗效不理想，还会给患者带来沉重的经济负担[19]。

莪术油注射液是中药莪术精加工而成，具有见效快、疗效好、经济方便、不良反应小的优点[20]。莪术性温，味苦、辛，可行气破血、消积止痛。莪术油的主要成分分为多种倍半萜类，包括莪术醇、吉马酮、α－蒎烯、β－蒎烯、莪术二酮、榄香烯等[21]；莪术油具有强大的抗菌、抗病毒作用[12]。轮状病毒能引起人和动物腹泻，一般感染人的轮状病毒为A，B，C 3组病毒，轮状病毒胃肠炎是病毒性肠炎中常见的一种，其中以A组最常见，是婴幼儿腹泻的首要病原。目前，及时补充由呕吐和腹泻所丢失的水和电解质是临床治疗轮状病毒肠炎常用且有效的方法，治疗轮状病毒的药物包括微生态制剂、抗病毒药物、免疫调节剂、消化道黏膜保护制剂、中药制剂等[22]。其中，微生态制剂(益生菌、益生元和合生元三大类)具有补充微生物或促进宿主中有益微生物的生长，维持调整微生态平衡，达到防治疾病和增进宿主健康的作用[23]。

目前，临床用于直接作用于轮状病毒的药物大多为广谱病毒药，如更昔洛韦、利巴韦林、潘生丁、干扰素等，其中利巴韦林进入被病毒感染的细胞后能迅速磷酸化，抑制肌苷单磷酸脱氢酶和mRNA鸟苷酸转移酶，影响病毒RNA和蛋白质合成，使轮状病毒复制与传播受到抑制[24]。此外，针对患儿机体免疫功能低下的状态应用免疫调节剂，可增强机体的免疫功能，从而达到治疗轮状病毒肠炎的效果，如胸腺肽、干扰素等应用后可立即引起机体发生短暂而又广泛的免疫增强作用[25]。中药治疗轮状病毒肠炎毒副作用小，可通过较为柔和的手段调整患儿肠道状况，缓解症状。中药莪术油不仅可抑制病毒，且能活血化瘀、消积止痛、芳香开胃，从而改善微循环，促进受损上皮细胞的再生，促进肠道对水和电解质的回吸收[13]。

本研究中比较了莪术油与利巴韦林治疗轮状病毒性肠炎的效果，最终纳入了12篇文献均为中文文献，总体文章质量不高，除了有效率比较之外，其余指标的文献量很少，未能进行多指标的Meta分析。虽然本次Meta分析结果显示莪术油注射液治疗轮状病毒性肠炎效果良好，但由于受纳入文献数量和质量的局限，有必要开展更多设计严谨、大样本、多中心的RCT佐证，为莪术油注射液扩大临床应用范围提供高质量证据。