卒中后抑郁的相关治疗

欧艳芬 李雪斌

[专家介绍]李雪斌，神经病学教授、主任医师，医学博士，博士研究生导师。现任右江民族医学院党委常委、副校长、党委组织部部长。受聘为中国医院协会医院文化专业委员会常务委员、中国医师协会人文医学专业委员会常务委员、中国康复技术转化及发展促进会常务理事、中国医师协会康复医师分会委员、广西医院协会医院文化建设专业委员会主任委员、广西医学会神经病学分会副主任委员、百色市医学会神经病学分会主任委员。历获白求恩式好医生、广西五一劳动奖章、百色市先进工作者、百色市优秀共产党员、广西高校优秀教务管理先进个人、广西卫生系统创先争优优秀共产党员、广西卫生系统科技工作先进工作者、广西高校优秀共产党员等奖项或荣誉称号。 先后主持国家自然科学基金课题2项、省部级课题4项、厅级课题4项，在省级以上学术刊物发表论文60多篇，其中SCI收录4篇。主编出版教材3本、专著3部。获广西科技进步奖二等奖1项、广西高等教育自治区级教学成果奖三等奖1项、广西卫生技术适宜推广奖二等奖1项，百色市科技创新奖一等奖1项、百色市科技进步奖二等獎2项。

【摘要】 卒中后抑郁（PSD）是脑卒中后常见的并发症，严重影响卒中患者的神经功能恢复、认知功能的康复及心身健康，降低生活质量，且发病率高、致残率高，自杀风险大，加重了患者家庭及社会负担，故积极有效的治疗尤为重要。该文就目前卒中后抑郁的临床治疗进行了综述。

【关键词】 卒中后抑郁;药物治疗;非药物治疗

中图分类号：R743.3   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.10031383.2019.02.001

【Abstract】 Poststroke depression（PSD） is a common complication of stroke，which seriously affects the recovery of neurological function，rehabilitation of cognitive function and mental health of stroke patients，and reduces the quality of life.PSD has a high incidence，high disability rate and high risk of suicide，which increases burden of patients family and society.Therefore，active and effective treatment is particularly important.This article reviews the current clinical treatment of PSD.

【Key words】 PSD;drug therapy;nondrug therapy

卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）是脑卒中后常见的并发症，可发生于卒中病程的任何时期，临床表现以兴趣减退、快感缺失、思维迟缓、睡眠障碍、体重减轻等心境障碍为主，严重者甚至有自杀意念及行为。目前国内外多数报道PSD发病率为40%～50%，且呈逐年上升趋势[1]。PSD发病率高，不仅严重影响卒中患者的神经功能恢复、认知功能的康复、生活质量及心身健康，还加重了患者的精神痛苦，增加了致残率、死亡率及自杀风险，给患者个人、家庭和社会带来沉重的经济负担[2]。有关PSD的发病机制至今尚不完全明确，多数学者认为卒中病灶破坏了脑干与皮质联系的单胺类神经元、肾上腺素能神经元及其径路，导致损害区5羟色胺（5hydroxytryptamine，5HT）、多巴胺（dopamine，DA）、去甲肾上腺素 （norepinephrine，NE）等单胺类神经递质合成减少，从而诱发抑郁[3～4]。有研究发现单胺类神经递质水平降低及其通路改变、炎性细胞因子水平升高、下丘脑垂体肾上腺轴（HPA）的功能紊乱等均参与PSD的发生、发展[5]。也有学者认为，心理、社会因素及家庭关系是PSD发生的高危因素，卒中患者因神经功能缺损、生活自理能力差、经济状态及社会地位改变、生活不良事件、家庭及社会支持不足等导致患者心理失衡，进而诱发抑郁[6]。因此，PSD被认为是生物心理社会因素共同作用的复杂疾病。现阶段，PSD治疗主要包括药物治疗及非药物治疗，国内以药物治疗为主，本文将对PSD的临床治疗进行综述。

1 PSD的药物治疗

1.1 抗抑郁药物治疗 目前临床上治疗PSD的药物以抗抑郁药物为主，有较多研究证实抗抑郁药物不仅能有效缓解或改善PSD患者的抑郁及焦虑症状，还能促进认知功能的康复[7～8]，其作用机制可能与抗抑郁药物能调节单胺类神经递质代谢有关。但抗抑郁药物具有一定毒副作用，考虑到PSD患者的安全性及药物耐受性，目前抗抑郁药物治疗原则为尽可能单一用药、最小有效剂量起始、足量及足疗程，一般不建议联用。现阶段，临床常用的抗抑郁药主要包括以下几类：单氨氧化酶抑制剂（MAOIs）、三环类药物（TCAs）、选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRIs）、去甲肾上腺素能和特异性5HT能抗抑郁药（NaSSAs）、5羟色胺受体拮抗和再摄取抑制药（SARIs）。

1.1.1 MAOIs MAOIs是第一个应用于临床抗抑郁治疗的药物，其作用机制可能为通过抑制单胺氧化酶（MAO）的活性，从而提高脑内生物胺的水平而发挥抗抑郁作用。MAOIs包括老一代制剂和新一代制剂，老一代MAOIs因毒副作用大，能引发高血压危象、损害肝脏及造血系统，目前临床上已不常用。新一代MAOIs起效快、药效作用短及可逆、副作用少，不引发高血压危象，其代表药物为吗氯贝胺，常应用于难治性抑郁症及老年患者，尤其适用于精神运动性迟滞的抑郁症患者[9]。

1.1.2 TCAs TCAs是较早应用于抗抑郁治疗的药物，是20世纪50～80年代首选的抗抑郁药物，其作用机制为阻断NE和5HT的再摄取，使突触间的神经递质浓度升高以达到治疗效果，常用药物有阿米替林、去甲替林、多虑平、丙米嗪等，对合并慢性疼痛、失眠等患者具有独特治疗效果。但TCAs安全性低，在使用过程中需密切监测血药浓度，有研究表明TCAs具有抗胆碱能活性，可引发直立性低血压、心律失常、心脏停搏、青光眼、前列腺增生等，有心脏疾病患者及老年患者应慎用，且易诱发谵妄[10]，因此，不建議将TCAs作为治疗PSD的第一线选择。

1.1.3 SSRIs SSRIs是一种新型抗抑郁药物，于20世纪80年代后期引入，其适应证多、副作用少，是目前临床上治疗PSD的首选药物。其作用机制为选择性抑制5HT再摄取，提高突触间隙5HT浓度以改善抑郁症状，由于其对胆碱能或组胺能受体没有（或低）亲和力，因此与TCAs相比具有更好的耐受性。SSRIs代表药物有舍曲林、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明等，其中舍曲林作用最强，对5HT选择性高，与其他药物相互作用较小，对NE、H1、M1受体均无亲和性，因此抗胆碱能不良反应和心脏毒性较少，是老年PSD患者的一线选择药物。但在一项近期荟萃分析表明，西酞普兰与其他SSRIs相比，其疗效更高[11]。也有研究发现SSRIs的使用可能会引起一些相对频繁的副作用，如胃肠道症状、头痛、性功能障碍和失眠等，出血并发症的风险也可能增加，包括脑内出血，可能与抑制血小板聚集有关[12]。

1.1.4 SNRIs SNRIs能够通过阻断5HT和NE神经递质的再摄取以达到抗抑郁效果，其对胆碱能受体、组胺受体、α1受体亲和力低，相关不良反应小，故患者对SNRIs具有良好的耐受性。主要代表药物为文拉法辛、度洛西汀、米那普仑等。文拉法辛能通过对5HT和NE双受体的抑制作用，快速下调肾上腺素受体，迅速发挥抗抑郁作用。有研究发现文拉法辛比米氮平起效更快，但其具有升高血压、引发失眠及恶心等不良反应，程度较轻微，予对症处理后能很快缓解[13]。Zhang等[14]的研究表明，度洛西汀的预防性使用不仅降低了PSD的发病率，还促进了神经功能的康复，并且能提高患者的认知功能和生活质量。另外一项研究发现，与舍曲林和西酞普兰的治疗效果相比，度洛西汀能更大、更有效地改善PSD患者的抑郁及焦虑症状[15]。但也有研究发现，应用SNRIs能增加颅内出血风险[16]。关于SNRIs安全性及有效性，有待进一步大样本实验研究证实。

1.1.5 NaSSAs NaSSAs是一类新型抗抑郁药物，可通过阻断中枢性α2肾上腺素能自受体和相关异质受体来增加NA和5HT神经传递，从而实现有效预防和治疗PSD[17]。代表药物为米氮平，具有抗抑郁、镇静，改善焦虑及睡眠作用，对重度抑郁及伴有明显焦虑和睡眠障碍的PSD患者效果更好。有研究发现，米氮平与帕罗西汀相比，疗效相当，起效更快，更有利于PSD患者早期康复[18]。米氮平耐受性较好，不良反应较少，但有增加体重及镇静作用，不宜与安定、其他抗抑郁药物联用。

1.1.6 SARIs SARIs主要通过阻断5HT2受体、抑制5HT和NE的再摄取显现出抗抑郁作用，代表药物为曲唑酮和奈法唑酮。既往有多数文献报道曲唑酮对抑郁症、焦虑症、强迫症、失眠、性功能障碍均有效[19～20]，因无抗胆碱能反应和认知不良反应，适用于老年患者。有一项研究发现，在治疗抑郁症方面，奈法唑酮与氟西汀相比，其安全性和有效性均较好[21]。

1.2 其他药物 除以上阐述的药物外，其他可用于临床治疗PSD的药物包括中药、精神兴奋药物、植物类药物等。从中医的角度来看，PSD的主要证候特征是气滞血瘀、肝气郁结及气郁化火，中医药治疗PSD的重难点是对患者进行疏肝解郁以及醒脑开窍，因此理气药、活血化瘀药及醒脑开窍药在PSD的治疗中发挥着重要作用[22]。贾春霞等[23]研究发现理气活血解郁方联合认知行为疗法治疗老年PSD效果明显。精神兴奋药物主要代表有哌甲酯、利他林、丁胺苯丙酮、阿托西汀，其通过影响神经突触间隙NE、5HT等神经递质浓度达到治疗目的，哌甲酯和利他林具有起效快、耐受性好、不良反应少等特点。但由于临床上缺乏随机大样本及对照试验，目前精神兴奋药物的疗效尚不能确定。有关植物类药物治疗PSD的疗效和安全性，目前未得到大规模临床研究证实，且价格昂贵，因此并未用作PSD的一线治疗药物。

2 PSD的非药物治疗

2.1 认知疗法 认知行为疗法（CBT）是一种通过改变患者的观念、思维方式及行为来纠正患者错误思想，克服其心理问题和消极行为的短疗程心理疗法，帮助患者意识到自己的消极状态，从而学会调控情绪、保持乐观及现实的思维以达到治疗目的[24～25]。国内学者李丽君等[24]通过meta分析发现认知行为疗法联合抗抑郁药物治疗比单纯使用抗抑郁药物治疗PSD效果更为显著，还可促进患者神经功能的康复。国外也有研究证实CBT治疗PSD效果良好，尤其在治疗中度、重度抑郁方面的效果与药物治疗的效果相近，且无相关副作用，常在治疗后4～8周内抑郁症状会有明显的缓解[25]，还能降低药物治疗的复发率[26]。Broomfield等[27]研究还发现CBT联合抗抑郁药物治疗效果更为显著。

2.2 音乐疗法 是一种通过专门设计的音乐行为，让患者经历音乐体验以刺激其涉及认知、语言、情感和感觉等大脑功能区，从而消除或缓解患者的心理障碍，增强主观意志活动及信心，提高应激能力的治疗方法[28]。有关音乐治疗PSD的作用机理，大多学者认为音乐可以通过调节中枢神经系统中的大脑边缘系统、脑干网状结构和非特殊投射区域的功能，从而对人的躯体及内脏功能进行调节[29]。陈先德等[30]将98例PSD患者分为音乐治疗组和对照组，音乐治疗组采用音乐治疗+抗抑郁药物治疗，对照组采用常规抗抑郁药物治疗，治疗8周后音乐治疗组汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分下降较对照组显著，研究发现音乐治疗联合抗抑郁剂治疗PSD较单用抗抑郁剂治疗效果更显著。Eum等[31]研究表明音乐疗法可改善PSD患者的抑郁及焦虑情绪，还能促进神经功能恢复，并能激发患者的积极情绪和康复治疗动机，也有助于提高PSD患者日常生活能力及社会功能。目前标准化的音乐疗法作为一种治疗多种疾病的新方法正在被应用，它是一种无副作用、成本低的治疗方法，具有较强的临床应用价值，已被作为治疗PSD的手段之一。但音乐疗法也受个人修养、文化程度、喜好等多种因素影响，在临床实施中具有一定的困难，需要进一步研究。

2.3 针灸疗法 主要包括体刺疗法、头针疗法、电针疗法、针药并用、灸法、腹针疗法、耳针疗法、眼针疗法、新九针疗法等，不同的针刺疗法，选择的穴位不同，其作用机制可能为针灸可以通过兴奋下丘脑及大脑皮层、调整神经递质及脑神经营养因子的水平、降低炎症细胞因子等来改善抑郁状态[31]。李鸿杰等[32]研究发现针刺应堂、百汇、四神聪等穴位6周后能明显改善PSD患者的抑郁症状，效果与氟西汀相近，并且起效更快。还有研究表明，针灸疗法不仅能显著改善PSD患者抑郁症状，还能促进患者的神经功能康复以提高其生活质量，是一种简便、安全、经济、无副作用的治疗方法，值得推广[33]。但针灸疗法缺乏完整的辨证体系，缺少大样本实验、随机性差，穴位的选择及疗效的判定缺乏统一标准，这需要在今后的研究中进一步探索。

2.4 重复经颅磁刺激疗法（rTMS） rTMS的作用机制是利用电磁感应原理，通过时变电磁场刺激大脑不同区域的脑神经细胞来调节脑内单胺类神经递质的水平，从而达到抗抑郁的作用。有研究表明，重复经颅磁刺激能调节左侧前额背外侧皮质区域的5HT/HT的局部代谢，对抑郁具有预防作用[34]。Perera等[35]临床试验证明rTMS对改善PSD患者的抑郁症状具有积极作用，尤其对重度抑郁效果显著，可作为一种安全、便捷、无不良反应的治疗手段应用于PSD的治疗。

2.5 高压氧疗法（HBO） HBO治疗PSD作用机制可能为：高压氧能够明显提高机体血氧含量，促进侧支循环建立，改善脑缺血、缺氧，减轻脑组织缺血再灌注损伤;还可提高机体的应激能力，改善微循环调节功能，促进脑神经功能康复，而且对大脑皮质功能还具有双向调节作用，能有效改善睡眠质量，纠正焦虑和抑郁心境。尹俊雄等[36]研究发现HBO治疗PSD效果较好，还能促进神经功能康复及提高生活自理能力。陈敬毅等[37]将60例PSD患者随机分成两组，观察组采用高压氧联合艾司西酞普兰及心理干预治疗，对照组用艾司西酞普兰及心理干预治疗，结果发现两种方案治疗PSD均有一定疗效，但HBO联合艾司西酞普兰及心理干预治疗效果更为显著，还能显著促进神经功能的恢复。但由于缺少高质量、大样本随机对照试验研究，HBO疗法在PSD的治疗应用方面，目前尚无统一规范的方案，其疗效和安全性有待进一步验证。

3 小结

目前PSD发病率高，可严重影响卒中患者的神经功能及认知功能的恢复，且致残率及死亡率高，给患者及其家庭和社会带来沉重的经济负担，故积极有效的治疗尤为重要。目前国内以药物治疗为主，非药物治疗尚未被广泛应用，但药物治疗存在一定副作用，且治疗费用高，而非药物治疗对PSD具有较好疗效，且能减少药物的用量，可作为药物治疗的辅助手段之一，应予以重视并推广。如何降低PSD的发病率、致残率、病死率及提高PSD的治愈率，同时又能减少药物带来的副作用及缩减治疗费用是今后值得我们进一步探讨及研究的方向。

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（收稿日期：2018-12-19 修回日期：2019-01-14）

（编辑：潘明志）±s）