郝万山治疗情志病用药规律研究

于红　鲁艺　孙晓峰　徐丽丽

摘要：目的 分析郝万山教授治疗情志病用药规律，为该病临床治疗提供参考。方法 收集2015年11月-2018年3月郝教授于北京中医药大学国医堂中医门诊部治疗的情志病医案数据。采用Excel2010建立数据库并进行频次、剂量等描述性统计，采用Liquorice软件分层网络、加权点式互信息等数据挖掘方法分析核心药物组合、配伍规律等，采用Cytoscape3.6.0进行可视化展示。结果 纳入病例316例、340诊次，剔除水丸处方1诊次，共纳入处方339首。高频药物有陈皮（303次）、柴胡（302次）、炙甘草（297次）、法半夏（296次）、制远志（290次）；核心处方有小柴胡汤、桂枝甘草汤、温胆汤、定志小丸等，组成药物包括法半夏、陈皮、制远志、炙甘草、柴胡、党参片、茯苓、炒酸枣仁、炒白芍、石菖蒲、桂枝、黄芩片、茯神、合欢皮、麸炒枳壳、竹茹等；加减用药组合有9组：炒栀子-淡豆豉、麦冬-五味子、生姜-延胡索、焦三仙、制巴戟天-酒萸肉、知母-川芎、黄连片-海螵蛸-紫苏叶-高良姜、枸杞子-女贞子，熟地黄-当归。配伍强度前5位的药物组合是龙骨-牡蛎、焦麦芽-焦山楂、炒酸枣仁-合欢皮、茯神-龙骨、茯神-牡蠣。结论 郝教授治疗情志病重视病证结合，以疏肝解郁、温少阳、化痰、宁神定志为核心治法，在核心处方基础上加减以调和五脏寒热与气血阴阳。

关键词：郝万山；情志病；名医经验；数据挖掘；用药规律

中图分类号：R277.797；R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）03-0108-05

Abstract： Objective To explore the medication rules of Professor HAO Wanshan for the treatments of emotional diseases； To provide references for clinical treatment of the diseases. Methods Prof. HAOs medical records from November 2015 to March 2018 in outpatient of Chinese Medicine Clinic of Beijing University of Chinese Medicine were collected. Excel2010 was used to establish a database and descriptive statistics was conducted for frequency and dosage. Liquorice software layered network， weighted point mutual information and other data mining methods were used to analyze core medicinal combinations and compatibility rules. Cytoscape 3.6.0 was used for visual display. Results Totally 316 medical cases and 340 times of visits were included. One visit of water pill prescription was excluded， so 339 prescriptions were included. High frequency Chinese materia medica were Citri Reticulatae Pericarpium （303 times）， Bupleuri Radix （302 times）， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle （297 times）， Pinelliae Rhizoma Praeparatum （296 times） and Polygalae Radix （290 times）. The core prescriptions were Xiaochaohu Decoction， Guizhi Gancao Decoction， Wendan Decoction and Dingzhi Pills. The combinations were Pinelliae Rhizoma Praeparatum， Citri Reticulatae Pericarpium， Polygalae Radix， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle， Bupleuri Radix， Codonopsis Radix， Poria， fried Ziziphi Spinosae Semen， fried Paeoniae Radix Alba， Acori Tatarinowii Rhizoma， Cinnamomi Ramulus， Scutellariae Radix， Poria cum Ligno Hospite， Albiziae Cortes， Fructus Aurantii and Bambusae Caulis in Taenias. High frequency medicinal combinations of modified prescriptions were fried Gardeniae Fructus-Sojae Semen Praeparatum， Ophiopogonis Radix-Schisandrae Chinensis Fructus， Zingiberis Rhizoma Recens-Corydalis Rhizoma， Jiaosanxian， Morindae Officinalis Radix-Cirni Fructus， Anemarrhenae Rhizoma- Chuanxiong Rhizoma， Copyodos Rhizoma-Sepiae Endoconcha-Perillae Folium-Alpiniae Officinarum Rhizoma， Lycii Fructus-Ligustri Lucidi Fructus， Rehmanniae Radix Praeparata-Angelicae Sinensis Radix. The five strong compatibility medicinal combinations were Fossilia Ossis Mastrodi-Ostreae Concha， Hordei Fructus Germinatus-Crataegi Fructus， fried Ziziphi Spinosae-Albiziae Cortes， Poria cum Ligno Hospite-Fossilia Ossis Mastrodi and Poria cum Ligno Hospite-Ostreae Concha. Conclusion Prof. HAOs treatment for emotional diseases focuses on the combination of diseases and syndromes. The core treatment should be dispersing stagnated liver qi for relieving qi stagnation， warming Shaoyang， reducing phlegm and calming emotion. Prescriptions should be modified on the basis of the core prescriptions to balance the heat and coldness in organs and qi， blood and yin and yang.

Keywords： HAO Wanshan； emotional diseases； experience of famous doctors； data mining； medication rules

情志病是中医学特有的病名，相当于现代医学中的癔症、焦虑症、更年期综合征、抑郁症等，历代中医古籍中记载的与情志病相关的疾病有“不寐”“郁病”“癫病”“狂病”“脏躁”等。郝万山是首都国医名师、北京中医药大学教授，多年从事中医教学、临床和科研工作，对情志病等的临床治疗有丰富经验。笔者有幸侍诊于侧，获益良多。兹利用数据挖掘方法管窥郝教授治疗情志病的处方用药规律如下，与同道交流。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究以郝教授2015年11月-2018年3月在北京中医药大学国医堂中医门诊部的门诊病历为数据来源。病历中包含精神情志方面的异常症状[1]，排除中药处方记录不完整的诊次。

1.2 数据预处理

主要按照《中药编码规则及编码》[2]对中药饮片名称进行标准化，保留同一药材不同的炮制品种名称。同时参考《北京市中药饮片调剂规程》[3]，如处方名远志，处方药味应付为制远志；处方名枳壳，处方药味应付为麸炒枳壳；处方名山萸肉，处方药味应付为酒萸肉；处方名巴戟天，处方药味应付为制巴戟天；处方名制胆南星，处方药味应付为胆南星；处方名干地黄，处方药味应付为地黄等。

1.3 数据分析

采用Excel建立相应的数据库并进行描述性统计分析。利用Liquorice软件（理论基于Pittman提出的复杂网络分析方法）[4-6]的分层网络（hierarchical networks）挖掘核心药物组合及随症用药。分层网络分析法需要提前判断层数和度系數。层数（layer number）即从网络中心到网络外围生成网络图的个数。度系数（degree coefficient）决定生成图的密集程度，值越小图中留下的节点越多。生成图中第1层最重要，一般被认为是核心方的主要组成，第2、3层一般被认为是对核心方的补充，一般为核心方基础上依据不同兼症所加中药。本研究中还利用了度、度密度、权重等图论中的概念。一个节点的度是由此顶点出发的边数。度密度是指网络中的一个节点的度与网络中节点的最大可能的度数之比。节点的权重是指在网络中与节点相连的边数。并利用Cytoscape3.6.0[7]进行可视化展示。利用加权点式互信息法[8-9]进行药物配伍规律研究。

2 结果

2.1 处方一般情况

纳入病例316例、340诊次，剔除水丸处方1诊次，共纳入处方339首。

340首处方药味数分布在11～22味，平均16味。339首汤药剂量分布在110～336 g，平均剂量为214 g。339首处方中共使用中药饮片188种，其中使用频次前30味中药饮片及剂量分布情况见表1。使用频次较高的中药为陈皮、柴胡、炙甘草、法半夏、制远志等。

2.2 核心处方及相应配伍

利用分层网络取度系数为1.7时的核心处方为16味，由小柴胡汤、桂枝甘草汤、温胆汤和定志小丸组成，四逆散亦在其中，见图1。该核心处方的网络属性见表2。在这16味中药中，法半夏的度为15，表示法半夏与其他15味中药均配伍使用，处于网络的核心位置，故度密度为1.000 0，权重2973表示在340个处方中，法半夏与其他15味中药共用共形成了网络中的2973条边；陈皮的度密度值计算方法为陈皮的度与网络中最大的节点即法半夏的度之比，故为0.933 3。

在核心处方之外的子网络表示为核心处方的随症用药组合，如炒栀子和淡豆豉、麦冬与醋五味子、生姜与延胡索等，见图2。

2.3 药物配伍规律

利用加权点式互信息法计算339首治疗情志病处方两两配伍规律。其中核心处方中的16味中药的配伍强度在前77位，配伍强度在78-127位的50对中药见表3。表3可与图2核心处方的常见随证加减用药相验证，如枸杞子和女贞子同时使用有18次，配伍强度为2.915 1；醋五味子与麦冬同时使用有29次，配伍强度为3.942 1。

3 讨论

郝教授在20余年前即提出应用柴桂温胆定志汤治疗精神抑郁症[10]，后经多年临床实践，将本方加减用于诸多精神及心身性疾病，效果尚佳[11]。柴桂温胆定志汤基础方为北柴胡、黄芩、桂枝、陈皮、法半夏、茯苓、枳实、竹茹、石菖蒲、远志、人参、炙甘草，由小柴胡汤、桂枝甘草汤、温胆汤和定志小丸组成，四逆散亦包涵其中，寒温并用，攻补同施，共成和枢机、解郁结、温少阳、化痰浊、宁神志、定魂魄之剂[11]。陈建等[12]发现，柴桂温胆定志汤可提高5-羟色胺、γ-氨基丁酸的表达，降低谷氨酸的表达，通过调节神经递质系统的平衡起到抗抑郁的作用。核心处方显示的中药组成与柴桂温胆定志汤非常接近，显示了柴桂温胆定志汤在实践应用中多经过一定的化裁，如核心处方中将基础方中的人参替换为党参，去枳实，用竹茹；核心处方中较基础方增加使用合欢皮、炒白芍、炒酸枣仁、茯神，可能与失眠症状出现比例较高有关。郝教授认为小柴胡汤有和枢机、解郁结、化痰浊的作用，但助心胆阳气、化痰瘀之力、安神定志等作用不足；桂枝甘草汤辛甘化阳以助心阳，在柴胡带领下，则有助少阳作用；温胆汤主治胆胃不和，三焦不畅，痰热内扰，虚烦不眠，呕吐呃逆，惊悸不宁；定志小丸补益心脾，化痰开窍，安神益智。

典型的情志病（如抑郁症）除心境低落、兴趣丧失和愉快感缺乏等核心症状外，躯体症状也是主要表现，如睡眠困难、食欲下降、体质量下降，还有便秘、性欲减退、闭经、腰酸背痛、肌肉疼痛、头痛，有时躯体症状突出而掩盖情感症状[13]。因此，郝教授临证多依据患者伴随症状特点施治，体现个体化的治疗。核心处方的9组随证用药网络图及高频药物配伍规律均显示了在核心方的基础上随证调和五脏寒热与气血阴阳的治疗思想。

炒栀子和淡豆豉合用33次，配伍强度为4.510 9。心烦焦虑，坐卧不安以实热为主时，郝教授常用栀子豉汤清心除烦。川芎和知母合用7次，与核心方中的酸枣仁、茯苓、炙甘草共成酸枣仁汤，主治肝血不足时的虚劳虚烦等症。黄连、苏叶又常配伍海螵蛸和高良姜同用。连苏饮本身主要治疗湿热证、肺胃不和之呕吐。黄连、高良姜与核心处方中的法半夏、黄芩、党参、炙甘草又构成半夏泻心之意，与情志病患者多见中气虚弱、寒热互结相应。

炒白术使用频次为75次，多用来健脾益气，加强脾胃的固护作用。生姜与延胡索共使用19次，两者与核心方中的炒白芍共奏养血定痛之功。郝教授常用生姜与延胡索止躯体疼痛，研究表明生姜有较明显的止痛作用[14-15]。枸杞子与女贞子合用18次，配伍强度2.915 1，酒萸肉与制巴戟天合用43次，配伍强度3.307 3，发挥益肾气的作用，多用于青春期抑郁或更年期抑郁。现代研究表明，低聚糖类成分是巴戟天中的主要药效物质，具有抗痴呆、抗抑郁、抗氧化应激、提高学习记忆能力、增强免疫力及性功能等作用[16]。醋五味子与麦冬合用29次，配伍强度为3.942 1，与核心处方中的党参合用，滋阴益气，多用于痰浊耗伤气阴出现口干渴等症。

本研究利用复杂网络的分层网络、加权点式互信息进行核心处方和随证用药的分析。挖掘郝教授治疗情志病的处方用药规律，将病历中蕴藏的隐形知识以数据形式展现，以客观数据来支持和验证传承人员的主观体会。研究中也存在不足。第一，部分患者在郝教授其他门诊复诊比例较高，故此研究中的复诊病例比例较低，对于用药后症状的变化和处方的加减的规律尚未能深入研究。第二，部分病例中临床表现采集不完全，故未能进一步利用临床表现进行数据挖掘分析。如情志病患者躯体症状多样化，郝教授在临诊时辨证所抓的是哪些临床表现？我们期望通过进一步收集更加完整的病例信息，利用信息化的手段，采用“人机结合、以人为主”的研究模式，更好地传承专家宝贵经验。

参考文献：

[1] 朱文锋，袁肇凯.中医诊断学[M].北京：人民卫生出版社，2011：641-643.

[2] 国家质量监督检验检疫总局，中国国家标准化管理委员会.中药编码规则及编码：GB/T 31774-2015[S].北京：中国标准出版社，2015.

[3] 北京市中医管理局，北京市卫生局.北京市中药饮片调剂规程[M].北京，2011.

[4] PITTMAN J， HUANG E， DRESSMAN H， et al.Integrated modeling of clinical and gene information for personalized prediction of disease outcomes[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（22）：8431- 8436.

[5] ZHOU X， CHEN S， LIU B， et al. Development of traditional Chinese medicine clinical data warehouse for medical knowledge discovery and decision support[J]. Artif Intell Med，2010，48（2/3）：139-152.

[6] ZHOU X， LIU B. Network analysis system for traditional Chinese medicine clinical data[J].IEEE，2009，10：1-5.

[7] SHANNON P， MARKIEL A， OZIER O， et al. Cytoscape：a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks[J]. Genome research，2003，13（11）：2498-2504.

[8] ZHOU X， LIU B， WU Z， et al. Integrative mining of traditional Chinese medicine literature and MEDLINE for functional gene networks[J]. Artificial Intelligence in Medicine，2007，41（2）：87-104.

[9] 郭峰，王曉忠，马燕，等.基于复杂网络的曾斌芳治疗慢性乙型肝炎用药规律研究[J].中国中医药信息杂志，2017，24（2）：94-97.

[10] 郝万山.柴桂温胆定志汤为主治疗精神抑郁症[J].北京中医药大学学报，1997，20（3）：64-65.

[11] 郝万山.经方治疗精神抑郁症的思考和实践[C]//白云阁藏本《伤寒杂病论》高级研修班08期、纪念医圣张仲景诞辰1866周年经方论坛、中国中医药研究促进会仲景医学分会2016年学术年会论文选集.南阳：中国中医药研究促进会，2016：70-75.

[12] 陈建，王贺，陈志展，等.柴桂温胆定志汤对抑郁模型大鼠海马神经递质的影响[J].福建中医学院学报，2010，20（5）：10-12.

[13] 林果为，王吉耀，葛均波.实用内科学：下册[M].北京：人民卫生出版社，2017：2832.

[14] SHIRVANI M A， MOTAHARI-TABARI N， ALIPOUR A. The effect of mefenamic acid and ginger on pain relief in primary dysmenorrhea：

a randomized clinical trial[J]. Archives of Gynecology and Obstetrics，2015，291（6）：1277-1281.

[15] THERKLESON T. Ginger therapy for osteoarthritis：a typical case[J]. J Holist Nurs，2014，32（3）：232-239.

[16] 卢洪梅，邓少东，卢阳佳，等.巴戟天低聚糖类成分研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2018，24（9）：220-227.

（收稿日期：2018-07-19）

（修回日期：2018-09-17；编辑：向宇雁）