通络益智汤预防脑恶性肿瘤颅脑放疗患者认知损害临床研究

谢芳　韦小白　张玺炜　高洪元　李丹　吴学勇

摘要：目的 观察通络益智汤对脑恶性肿瘤颅脑放疗患者认知损害的预防作用。方法 采用随机数字表法将脑恶性肿瘤颅脑放疗患者分为研究组和对照组各60例。2组均放疗1个疗程。研究组在放疗同时予通络益智汤，每日1剂，水煎，分2次服用，30 d为1个疗程，连续治疗6个疗程。比较2组临床疗效，于放疗前1周及放疗后1、3、6个月观察2组蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分，评估2组认知损害（MoCA评分<26分）发生率，并观察2组中医症状积分。结果 研究组、对照组分别脱落12、9例。研究组總有效率为81.2%（39/48），对照组为15.6%（8/51），研究组明显优于对照组（P<0.05）。放疗后1、3、6个月，对照组MoCA评分均低于26分，与本组放疗前1周比较差异有统计学意义（P<0.05），研究组MoCA评分未见明显变化；2组放疗后同一时点比较，研究组MoCA评分优于对照组（P<0.05）。放疗后1、3、6个月，研究组认知损害发生率与放疗前1周比较差异无统计学意义（P>0.05），对照组认知损害发生率上升（P<0.05）。2组放疗后同一时点比较，研究组认知损害发生率低于对照组（P<0.05）。与本组放疗前比较，研究组放疗后1、3、6个月中医症状积分降低（P<0.05），对照组放疗后3、6个月中医症状积分升高（P<0.05）；2组放疗后同一时点比较，研究组中医症状积分明显低于对照组（P<0.05）。治疗组肝功能异常2例，2组未见其他不良事件。结论 脑恶性肿瘤颅脑放疗可引起认知功能损害，通络益智汤对放疗出现的认知损害有预防作用，可明显缓解患者临床症状。

关键词：通络益智汤；脑肿瘤；放疗；认知障碍；中药预防

中图分类号：R273 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）03-0011-05

Abstract： Objective To explore the effects of Tongluo Yizhi Decoction on preventing cognitive impairment in brain malignant tumor radiotherapy. Methods The patients with brain malignant tumors radiotherapy were divided into the study group and the control group by random number table method， with 60 cases in each group. Both groups received one course of radiotherapy. In the study group， Tongluo Yizhi Decoction was given at the same time of radiotherapy， one dosage per day， decocted in water， twice a day， orally. 30 days were one treatment course， lasting for six courses. The clinical efficacy of the two groups was compared. Montreal Cognitive Assessment Scale （MoCA） scores in both groups were observed 1 week before radiotherapy and 1， 3， and 6 months after radiotherapy. Cognitive impairment （MoCA score < 26 points） in both groups were evaluated. TCM symptom scores in both groups were observed. Results Totally 12 cases and 9 cases were lost in study group and control group， respectively. The total effective rate was 81.2% （39/48） in the study group and 15.6% （8/51） in the control group. The study group wassignificantly better than the control group （P<0.05）. At 1， 3， and 6 months after radiotherapy， the MoCA scores of the control group were all lower than 26 points， and the difference was statistically from before radiotherapy （P<0.05）. There was no significant change in the MoCA score of the study group. The MoCA scores of the study group were better than those of the control group at the same time point after radiotherapy （P<0.05）. At 1， 3， and 6 months after radiotherapy， the incidence of cognitive impairment in the study group was not different from that before radiotherapy （P>0.05）， and the incidence of cognitive impairment in the control group increased （P<0.05）. The incidence of cognitive impairment in the study group was lower than that in the control group at the same time point after radiotherapy （P<0.05）. Compared with before radiotherapy， the TCM symptom scores of the study group significantly decreased at 1， 3， and 6 months after radiotherapy （P<0.05）， and the TCM symptom scores of the control group increased at 3 and 6 months after radiotherapy （P<0.05）. Compared with the control group， TCM symptom scores of the study group were lower than those of the control group at the same time point after radiotherapy（P<0.05）. There were 2 cases of abnormal liver function in the study group， and no other adverse events were seen in both groups. Conclusion Brain malignant tumor radiotherapy can cause cognitive impairment， and Tongluo Yizhi Decoction can prevent cognitive impairment in brain tumor radiotherapy and relieve clinical symptoms of patients.

Keywords： Tongluo Yizhi Decoction； brain tumor； radiotherapy； cognitive impairment； TCM prevention

颅脑放疗是治疗脑恶性肿瘤的主要手段之一。近年随着多学科诊治技术的进步，脑恶性肿瘤患者的生存期明显延长。认知功能损害是颅脑放疗常见的不良反应，占长期生存患者的40%～50%[1]。由于引起放射性脑损伤的具体机制不明，其治疗目前局限在药物、高压氧及手术，缺乏有效的防治手段。研究显示，中医药对放疗损害有预防作用[2]，能干预手术后认知功能障碍[3]，改善痴呆患者中医证候[4]。本研究采用通络益智汤治疗脑恶性肿瘤放疗患者，观察其对放疗认知损害的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2015年11月-2018年2月本院肿瘤科脑恶性肿瘤患者120例，采用随机数字表法分为研究组和对照组各60例。截至2018年8月，完成放疗后6个月随访患者99例，完成放疗后1个月随访116例，完成放疗后3个月随访109例，最终进行数据分析99例。2组性别、年龄、美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分[5]、脑肿瘤分类、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分、中医症状积分及放射平均剂量比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究经本院伦理委员会审查批准[伦（2016-03）号]。

1.2 西医诊断标准

根据《现代肿瘤学（第二版）》[6]确定颅内肿瘤和颅内转移瘤诊断标准。脑胶质瘤、脑淋巴瘤、脑生殖细胞瘤均经组织学病理诊断，脑转移瘤为原发肿瘤明确后出现颅内占位性病变征象者。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]制定肾精亏虚、血瘀痰阻辨证标准。症状：头晕耳鸣、腰膝酸软、失眠多梦、反应迟钝、记忆力减退、健忘、计算能力下降、言语不利、神情呆滞。舌脉：舌质黯淡或有瘀点、瘀斑，舌苔腻，脉滑或涩。

1.4 纳入标准

①年龄≥18岁，接受头颅放疗的脑原发或转移性肿瘤者；②经病理学证实；③ECOG PS评分≤2分；④预计生存时间≥3个月；⑤符合上述中医辨证标准；⑥放疗前中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，Hb≥9 g/L，PLT≥100×109/L，AST、ALT≤1.5×正常上限（ULN），TBil≤1.5×ULN；血肌酐≤1.5×ULN；⑦无严重的心肺功能障碍；⑧患者对本研究知情，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①放疗前诊断为阿尔茨海默病者；②妊娠期或哺乳期女性；③有严重的危害患者安全或影响其完成研究的伴随疾病；④研究者认为不适合入组者。

1.6 脱落标准

①依从性差，随访与服药不能按照计划进行者；②由于失访不再接受治疗和测试者。

1.7 治疗方法

2组均行放疗。使用VARIAN直线加速器（型号CX），6 MV能量X线，定位采用热塑面膜固定头部，使用VARIAN自带的Eclipse TPS系统勾画靶区，调强适形方式，常规分割，每周照射5次，根据不同病种，剂量为DT 30 Gy/10次～DT 60 Gy/30次。脑胶质瘤DT 60 Gy/30次，脑淋巴瘤DT 40 Gy/20次，脑生殖细胞瘤全中枢剂量DT 36 Gy/20次、脑部病灶加量DT 20 Gy/10次，脑转移瘤DT 30 Gy/10次。治疗1个疗程。

研究组在放疗同时予通络益智汤：党参18 g，鹿角12 g，菟丝子30 g，淫羊藿15 g，益智仁27 g，丹参15 g，水蛭3 g，地龙9 g，石菖蒲18 g，远志6 g，天竺黄18 g，制何首乌18 g，僵蚕6 g。每日1剂，水煎，分2次服用。30 d为1个疗程。连续治疗6个疗程。

1.8 观察指标

1.8.1 蒙特利尔认知评估量表评分

于放疗前1周和放疗后1、3、6个月进行MoCA评分，以评定患者认知功能[8]。MoCA评分<26分为认知损害。计算认知损害发生率（认知损害例数÷总例数）。

1.8.2 中医症状积分

参照《中医病证诊断疗效标准》[9]进行评分。头晕耳鸣、腰膝酸软、失眠多梦、反应迟钝、记忆力减退、健忘、计算能力下降、言语不利、神情呆滞按症状无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。各项症状得分之和为中医症状积分。

1.8.3 安全性评价

服用中药期间每2周进行安全评估（一般病史、物理检查），每4周检测血常规及肝、肾功能。

1.9 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]评价疗效。显效：与治疗前比较，治疗后中医症状积分下降≥2/3；有效：中医症状积分下降1/3～2/3；无效：中医症状积分下降≤1/3。

1.10 统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗不同时点蒙特利尔认知评估量表评分比较

放疗后1、3、6个月，对照组MoCA评分均低于26分，与本组放疗前1周比较差异有统计学意义（P<0.05），研究组MoCA评分未见明显变化。2组放疗后同一时点比较，研究组MoCA评分优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组治疗不同时点认知损害情况比较

放疗后1、3、6个月，研究组认知损害发生率与放疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），对照组认知损害发生率明显增加（P<0.05）。2组放疗后同一时点比较，研究组认知损害发生率均明显低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组中医疗效比较

研究组总有效率为81.2%（39/48），对照组为15.6%（8/51），研究组优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组治疗不同时点中医症状积分比较

与本组放疗前1周比较，研究组放疗后1、3、6个月中医症状积分明显降低（P<0.05），对照组放疗后3、6个月中医症状积分明显升高（P<0.05）。2组放疗后同一时点比较，研究组中医症状积分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组头晕耳鸣、失眠多梦、记忆力减退、健忘评分放疗后3、6个月较放疗前1周明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组反应迟钝、健忘、计算能力下降评分随放疗后时间延长升高，放疗后6个月与放疗前1周比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 安全性评估

研究组治疗期间ALT增高2例，最高212 μg/dL，停用中药并予保肝治疗，2周后复查肝功能恢复正常。2组未见其他不良事件。

3 讨论

放射性脑损伤主要是由于放射线造成局部组织损伤和血脑屏障功能缺失引起，接受了大剂量照射的患者更易出现。脑组织病理损害包括血管内皮细胞损伤和脑白质脱髓鞘改变，根据症状出现的先后，放射性脑损伤通常分为急性期、亚急性期和晚期。急性期病理改变为血脑屏障受损、血管性脑水肿等，多发生在放疗后4周内；亚急性期改变为脑白质脱髓鞘，出现在放疗后1～6个月；晚期改变为神经纤维脱髓鞘、凝固性坏死及血管内皮细胞损伤，大多发生于放疗后6个月之后[9]。Regine等[10]用简易精神状态量表（MMSE）评估182例放疗后脑肿瘤患者的認知情况，放疗后2个月29%的患者和3个月16%的患者MMSE评分下降。

在认知功能的评价方法上，MoCA是一种对轻度认知功能损害进行快速筛查的评定工具，是根据临床经验及MMSE的认知项目设置和评分标准制定的，于2004年11月确定最终版本，有研究表明，其用于筛查轻度认知障碍的灵敏度优于MMSE[11]。

文献研究显示，中医预防和治疗放射性损伤疗效显著，如刘倩等[12]用银翘散加减方联合地塞米松漱口液防治放射性口腔黏膜损害，黏膜损害反应小、疼痛缓解快；王红阳等[13]用清金补肺汤防治急性放射性肺损伤，发现中药组放射性肺损伤发生率最低；田艳萍等[14]用参苓白术散治疗直肠放射性损伤同样取得较好疗效。

放射性脑损伤属中医学“痴呆”范畴，由于放疗毒损脑络，引起髓海亏虚、痰浊瘀血，在改善痴呆、认知功能方面，补虚扶正为首选，其次为活血化瘀[15]。

本研究显示，研究组放疗后1、3、6个月MoCA评分与放疗前1周比较差异无统计学意义，表明研究组放疗后未出现认知功能下降。对照组放疗后1、3、6个月MoCA评分下降且均小于26分，表明颅脑放疗造成患者认知功能损害（P<0.05）。研究组认知损害患者明显少于对照组（P<0.05）。放疗后1、3、6个月，研究组MoCA评分高于对照组（P<0.05），表明通络益智汤可改善颅脑放疗认知损害，发挥预防性脑保护作用。研究组治疗后中医症状积分明显改善（P<0.05）。由此可见，通络益智汤在放射性脑损害的防护上发挥一定的预防和保护的作用，具体机制值得进一步深入研究。

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（收稿日期：2018-08-22）

（修回日期：2018-08-29；编辑：季巍巍）