三黄汤联合利拉鲁肽注射液治疗老年2型糖尿病合并肥胖临床研究

艾力亚斯·阿不拉　赖敬波

摘要：目的 研究三黄汤联合利拉鲁肽注射液治疗老年2型糖尿病（T2DM）合并肥胖的临床疗效，并探讨其可能的作用机制。方法 采用随机数字表法将老年T2DM合并肥胖患者分为对照组和研究组各66例。对照组予利拉鲁肽注射液，每日1次，最大剂量<1.8 mg/d（每2周进行调整），皮下注射；研究组在对照组基础上予三黄汤，每日1剂，早晚冲服。2组均3个月为1个疗程。分析2组临床疗效，观察2组治疗前后糖脂代谢指标（空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白B）、氧化应激指标和炎症因子水平，比较不良反应。结果 研究组总有效率为90.91%（60/66），对照组为69.70%（46/66），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后糖脂代谢指标，血清丙二醛、过氧化氢酶及血浆肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、超敏C反应蛋白水平明显下降，血清谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶及血浆脂联素水平显著升高（P<0.05）；2组治疗后比较，研究组糖脂代谢指标、氧化应激指标和炎症因子水平改善明显优于对照组（P<0.05）。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 三黄汤联合利拉鲁肽注射液治疗老年T2DM合并肥胖疗效显著，其机制与影响糖脂代谢、氧化应激反应和炎症反应相关。

关键词：三黄汤；利拉鲁肽注射液；2型糖尿病，老年；肥胖

中图分类号：R259.871 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2019）03-0029-05

Abstract： Objective To study the clinical efficacy of Sanhuang Decoction combined with liraglutide injection for the treatment of senile type 2 diabetes mellitus （T2DM） with obesity； To explore the possible mechanism of action. Methods According to the random number table method， 132 cases of elderly patients with T2DM complicated with obesity were divided into control group and study group， with 66 cases in each group. Patients in the control group were treated with liraglutide injection， once a day， the maximum injection <1.8 mg/d （changed every two weeks）， subcutaneous injection； while patients in the study group were treated with Sanhuang Decoction on the basis of the control group， one dosage per day， taken in the morning and evening. Three months were one treatment course for each group. The clinical efficacy of the two groups was analyzed. The glucolipid metabolism indexes （fasting blood glucose， glycosylated hemoglobin， insulin resistance index， total cholesterol， triglyceride， apolipoprotein B）， oxidative stress and inflammatory factors were observed before and after treatment. Adverse reactions of both groups were compared. Results The total effective rate was 90.91% （60/66） in the study group and 69.70% （46/66） in the control group， with statistical significance （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of glucolipid metabolismindex， serum MDA， CAT， and plasma TNF-α， IL-6 and hs-CRP in both groups significantly decreased， while the levels of serum GSH?Px， SOD and plasma ADP significantly increased （P<0.05）. After treatment， glucolipid metabolism， oxidative stress and inflammation factors of the study group were better than control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion Sanhuang Decoction combined with liraglutide injection can treat elderly patients with T2DM complicated with obesity through affectting glycolipid metabolism， oxidative stress and inflammatory response.

Keywords： Sanhuang Decoction； liraglutide injection； type 2 diabetes， elderly； obesity

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者除糖代谢异常外，还可诱发肥胖等多种慢性并发症。肥胖患者机体代谢功能下降，分泌大量脂肪因子影响糖脂代谢，从而加重病情。因此，早期干预有利于控制T2DM和肥胖的发生发展[1-2]。利拉鲁肽注射液是临床常用的降糖药物，临床疗效显著，但长期应用耐药性不断升高。中医药治疗可有效降低血糖，且对于多种并发症作用显著。本研究采用三黄汤联合利拉鲁肽注射液治疗老年T2DM合并肥胖患者，观察其临床疗效并探讨可能的作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年3月-2018年2月陕西省人民医院内分泌科老年T2DM合并肥胖患者132例，采用随机数字表法将患者分为对照组和研究组各66例。对照组男30例，女36例；年龄60～73岁，平均（65.23±3.24）岁；体质量指数26.62～28.31 kg/m2，平均（27.15±1.01）kg/m2；糖尿病病程1～6年，平均（3.13±0.62）年。研究组男28例，女38例；年龄60～72岁，平均（65.17±3.16）岁；体质量指数26.53～28.23 kg/m2，平均（27.06±1.23）kg/m2；糖尿病病程1～7年，平均（3.24±0.68）年。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经陕西省人民医院伦理委员会审查批准[（2016）伦审第（XA18）号]。

1.2 西医诊断标准

参照《实用糖尿病学》[3]制定T2DM诊断标准。①任意时间静脉血糖>11.1 mmol/L；②空腹血糖（FPG）>7.0 mmol/L；③餐后2 h血糖>11.1 mmol/L。符合任意1项，且在同一天重复上述检查仍符合上述任意1项即可诊断。

参照《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试行）》[4]制定肥胖标准：体质量指数>25 kg/m2。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定痰湿热结证辨证标准。主症：胃脘胀满，胸闷心烦，易困；次症：大便秘结，小便黄赤，四肢倦怠；舌脉：舌红，苔微黄或白，脉滑数。符合2项主症或1项主症、2项次症即可辨证。

1.4 纳入标准

①年龄>60岁；②一般资料记录完整；③患者及家属签署知情同意书。

1.5 排除标准

①合并感染性疾病或肿瘤者；②神经意识障碍者；③临床依从性差或中途退出者。

1.6 治疗方法

2组均行常规治疗，包括健康知识教育、低脂低糖饮食、合理规律的体育运动及对症治疗。

对照组予利拉鲁肽注射液[诺和诺德（中国）制药有限公司，批号201602271，3 mL∶18 μg（预填充注射器）]，起始剂量0.6 mg/次，每日1次，皮下注射；FPG>7.8 mmol/L及餐后2 h血糖>11.8 mmol/L时，剂量增至1.2 mg/次，每日1次，每2周进行调整，每日最大剂量<1.8 mg。

研究组在对照组基础上予三黄汤（含原药材量黄芩10 g、黄连3 g、制大黄6 g，江阴天江药业有限公司单味中药浓缩配方颗粒），每日1剂，200 mL水冲服，早晚分服。

2组均连续治疗3个月。

1.7 观察指标

1.7.1 实验室指标

于治疗前后空腹抽取患者肱静脉血6 mL，均分为3份，检测以下指标。①血糖及血脂：采用OLYMPUS AU5421全自动生化分析仪检测FPG、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）及载脂蛋白B（ApoB）水平，连续检测3次，求平均值；②血清氧化应激指标：常温3000 r/min离心10 min，将血清置于-80 ℃冰箱待测。ELISA检测丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH?Px）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD），严格按照试剂盒（美国Invitrogen公司）说明书操作；③炎症因子：常温3000 r/min离心10 min，将血浆置于-20 ℃冰箱待测。ELISA检测血浆脂联素（ADP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP），严格按照试剂盒（南京建成生物工程研究所）说明书操作，平行检测2次，求平均值。

1.7.2 中医症状积分

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]进行评分。按症状的无、轻、中、重分为4个等级，主症分别计0、3、6、9分，次症分别计0、1、2、3分。各项症状评分之和为中医症状积分，分值越高表明症状越严重。

1.7.3 不良反应

观察2组患者治疗期间不良反应情况。

1.8 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制定疗效标准。显效：临床症状和体征改善，中医症状积分减分率≥70%，血糖水平恢复至正常水平，或血糖水平下降率≥40%；有效：临床症状和体征好转，30%≤中医症状积分减分率<70%，20%≤血糖水平下降率<40%；無效：临床症状和体征无任何改善，甚至加重，中医症状积分减分率<30%。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料以 —x±s表示，采用t检验；计数资料以百分数表示，采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

研究组总有效率为90.91%（60/66），对照组为69.70%（46/66），2组比较差异有统计学意义（χ2=9.388，P=0.002）。见表1。

2.2 2组治疗前后血糖及血脂水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后FPG、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG、ApoB水平明显下降（P<0.05）；2组治疗后比较，研究组上述指标改善明显优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2组治疗前后血清氧化应激指标比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血清GSH?Px、SOD水平明显升高，血清MDA、CAT水平明显下降（P<0.05）；2组治疗后比较，研究组血清氧化应激指标改善明显优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组治疗前后血浆炎症因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血浆ADP水平明显升高，血浆TNF-α、IL-6和hs-CRP水平显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；2组治疗后比较，研究组上述血浆炎症因子水平明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组不良反应比较

对照组不良反应率为10.61%（7/66），研究组为6.06%（4/66），2组比较差异无统计学意义（χ2=0.839，P=0.345）。见表5。

3 讨论

胰岛素抵抗是导致T2DM合并肥胖的发病机制。近年有研究显示，T2DM患者的胰岛素抵抗与炎症反应密切相关，通过抗炎治疗可缓解胰岛素抵抗现象[6]。糖尿病属于中医学“消渴”范畴，有超过50%的T2DM患者伴有肥胖[6]。腹下积存“湿、浊、痰、瘀”之邪，随后出现在全身各处，痰浊聚集于中焦，郁化为热，痰热互结，痰浊日久，因痰致瘀，痰瘀互阻，痰浊妨碍气机升降，气滞血瘀痰阻，皮下脂浊流溢，瘀久生热。糖尿病的治疗目标除控制血糖外，更重要的是预防并控制并发症的发生与发展[2]。T2DM合并肥胖患者本为阴虚，标为燥热，患者多出现痰瘀阻络和气阴两虚的症状，治应清热泻火，热清则气阴生。三黄汤通过清热化痰、益气散结、化瘀调脂进行治疗。

三黄汤出自《伤寒论》，有凉血止血、清热解毒之功效。《千金要方》记载该方可治疗“男子五劳七伤，消渴不生肌肉”。黄芩清肺热，泻上焦之火；黄连清热除烦，泻中焦之火；制大黄泻腑通浊，破积消滞，泻下焦之火。三药同用，清三焦之热。现代药理学研究发现，三黄汤抑制多种炎症介质释放，降解内毒素，降低动脉粥样硬化大鼠血清中TC、TG和低密度脂蛋白水平，同时三黄汤中的单体成分大黄酸和黄连素改善肥胖db/db小鼠的葡萄糖耐量，恢复胰岛素分泌功能，保护胰岛功能[7]。黄芩有效成分黄芩素和黄芩苷不仅可以抑制细胞因子的活性，且干扰花生四烯酸的代谢，从而发挥抗炎作用[8]。黄连有效成分黄连素通过促进胰岛素释放及促进胰岛细胞再生，改善胰岛β细胞功能，激活AMPK信号通路，加速糖代谢，另外调控多种因子的转录过程而调节糖脂代谢过程，同时还具有抗氧化作用，从而抑制体内氧化应激状态[9]。大黄中富含大黄素，具有抗炎、抗氧化及清除氧自由基的作用[2]。

利拉鲁肽是一种胰高糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，能激活GLP-1相应受体，包括39个氨基酸，半衰期长，给药剂量低，提高了患者的依从性[2，10]。利拉鲁肽能够降低胰高血糖素的分泌，加速胰岛β细胞的增殖，通过激活腺苷酸环化酶而抑制其凋亡，改善胰岛功能，抑制中枢神经系统，增加饱腹感，减少进食量，从而降低体质量，还可降血脂，改善内皮功能和心功能[7，11]。

本研究显示，研究组总有效率高于对照组（P<0.05），提示中西药结合治疗效果更显著。T2DM合并肥胖患者的糖脂代谢水平异常，本研究显示，2组治疗后糖脂代谢指标明显低于对照组（P<0.05），研究组治疗后糖脂代谢指标改善情况优于对照组（P<0.05），表明中西药联合治疗降糖降脂的效果更明显。机体受到有害刺激后，产生过多的活性分子直接破坏细胞，同时激活多种信号转导通路，进一步对组织和细胞造成损伤，与糖尿病合并多种慢性病有关，降低氧化应激水平可延缓糖尿病及其并发症的发生发展[1]。MDA是由多不饱和脂肪酸过氧化物降解产生的，诱导蛋白质核酸脂类交联，致使生物膜变性，细胞衰老、死亡；GSH?Px作为体内重要的过氧化物分解酶，可清除过氧化物，下调前列腺素的合成量，多用于评估机体的抗氧化能力。CAT是机体代谢过程中产生的废物，损伤机体功能，需要快速转化为其他毒性较小物质，从而减轻伤害。SOD是自由基清除剂，广泛存在于生物体中，乃清除炎症过程中产生的过氧化物游离基。本研究显示，2组治疗后血清MDA和CAT水平降低（P<0.05），血清GSH?Px和SOD水平升高（P<0.05），与对照组比较，研究组治疗后血清氧化应激指标改善（P<0.05），表明2种治疗方案均能有效抑制氧化应激反应，三黄汤联合利拉鲁肽注射液的抗氧化能力更强。炎症反应在胰岛素抵抗和肥胖的发展过程中影响较大，ADP由脂肪组织特异性分泌，主要在脂肪组织基因中表达，参与抑制高血糖、抗动脉粥样硬化、稳定脂代谢及炎症反应等生理过程[2]。TNF-α抑制脂肪细胞中GLUT4基因和GLUT4 mRNA的转录及翻译过程而缓解胰岛素对葡萄糖转运过程的影响，产生胰岛素抵抗；血液中IL-6水平与血糖浓度、肥胖及胰岛素抵抗呈正相关，可明显降低细胞表面GLUT4的表达水平，抑制葡萄糖的转运过程，诱发糖尿病[2]。hs-CRP是由肝臟分泌的急时相蛋白，敏感性高，不仅能加重炎症反应，且提高组织细胞的胰岛素抵抗作用[12]。本研究显示，2组治疗后血浆TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明显降低，血浆ADP水平升高，研究组治疗后血浆TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于对照组，血浆ADP水平高于对照组（P<0.05）。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述，三黄汤联合利拉鲁肽注射液可有效调整糖脂代谢，改善机体氧化应激反应和炎症反应，安全性高。其具体作用机制仍有待进一步研究。

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（收稿日期：2018-10-18）

（修回日期：2018-11-21；编辑：季巍巍）