基于体素的形态学分析方法对精神分裂症幻听相关机制的研究

高 洁,张 鑫,严雪娇,汤 敏,范亚娟,张小玲,张东升*

(1陕西省人民医院磁共振室,西安 710068;2西安交通大学第一附属医院精神心理科;*通讯作者,E-mail:yunyun122424@126.com)

精神分裂症是目前临床发病率较高的一种精神疾病,对精神分裂症病因的探究已经成为了临床医学上一个重要的课题。幻听是精神分裂症的核心症状,大约60%以上的精神分裂症患者都伴有幻听症状[1],其形成机制尚不明确。磁共振成像技术在研究精神分裂症形成机制上具有重大的价值和独特的优势。其中,基于体素的形态学分析法(voxel-based morphometry,VBM)[2]可以通过自动、全面地提取图像中的脑组织成分(灰质、白质、脑脊液)进行客观对比分析,从而描绘局部脑组织形态结构的差异,在发现脑结构的细微变化上具有较高的敏感性。故本研究拟通过对以幻听为特征的精神分裂症患者进行VBM分析,探索伴与不伴幻听的精神分裂症患者的脑结构是否存在差异,并将幻听患者的症状和异常脑区的形态学指征进行相关性分析,从脑结构的角度探索精神分裂症幻听相关的神经机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取西安交通大学第一附属医院精神心理科收治的精神分裂症患者,纳入标准主要包括:①年龄18-45岁;②符合《精神疾病诊断与统计手册第五版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition, DSM-Ⅴ)精神分裂症的确诊条件;③阳性与阴性症状评分量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)评分≥60分;④汉族;⑤右利手;⑥顺利完成磁共振所有检查序列,且图像质量达标;⑦顺利完成临床精神症状评估;⑧没有其他精神疾病及颅脑器质性疾病;⑨没有药物依赖和滥用;⑩没有接受电击治疗。由精神科主治或以上级别的医师根据PANSS阳性与阴性症状评分量表对所有研究对象进行精神症状评估。根据PANSS评分中的P3评分分为幻听组(PANSS P3>分)和非幻听组(PANSS P3≤3分)。

1.2 磁共振扫描检查

采用3.0T GE HDxt超高场磁共振扫描仪、8通道相控阵头线圈,进行3D-T1WI、T2WI扫描,扫描全程小于20 min。扫描时嘱研究对象闭目仰卧、保持全身平稳不动。用棉垫帮助固定头部,以耳塞帮助降低噪音。选用正中矢状位前后联合的连线作为扫描定位线。

扫描序列包含三维快速扰相梯度回波T1加权序列(3D-FSPGR T1WI)和快速自旋回波T2加权序列(FSE T2WI),3D-FSPGR T1WI的主要扫描参数为:TR=10 ms,TE=4.6 ms,TI=400 ms,层厚=1 mm,间隔=0 mm,视野(field of view,FOV)=180 mm×180 mm,矩阵=256×256,采集次数(NEX)=1;FSE T2WI的主要扫描参数为:TR=4 800 ms,TE=110 ms,层厚=4 mm,间隔=0 mm,FOV=240 mm×240 mm,矩阵=512×512,NEX=1次。

1.3 图像后处理与数据分析

在Matlab 2014b上运行SPM 12及DPABI中的VBM工具箱对数据进行处理分析。采用仿射变换联合高阶非线性分割配准(DARTEL)的技术对图像进行分割,获得包含全脑脑脊液、白质和灰质的三类图像。采用SPM12 DPABI模块中的两独立样本t检验分别对精神分裂症幻听组和非幻听组的灰质体积差异进行统计分析,以年龄及被试全脑体积作为协变量减少其对大脑形态的影响,统计结果运用高斯随机场(Gaussian Random Fields,GRF)校正的方法行多重比较校正,要求单个体素P<0.005,校正后P<0.05。统计的结果在DPABI中的viewer模块中显示;同时,采用Brodmann的52分区法确定Brodmann分区。

1.4 统计学分析

数据录入及统计分析在IBM SPSS 20.0软件上进行。使用均值±标准差描述正态分布的测量数据。应用两样本t检验比较计量资料在各组间的统计学差异,应用χ2检验比较计数资料在不同分组间统计学差异。为了评价脑灰质体积与幻听症状严重程度之间的相关性,从精神分裂症组中选取出现幻听症状(即PANSS P3评分>1)的患者,提取组间差异脑区的灰质体积均值,应用线性相关模型分析PANSS P3评分与异常脑区体积的相关性,计算每组相关的Pearson相关系数,以其绝对值判断相关性的强弱:R=0.01-0.2为几乎没有相关性;R=0.2-0.4为弱相关;R=0.4-0.7为中度相关;R>0.7为强相关[3]。所有统计学检验均为双侧,以P<0.05作为显著性检验的标准。

2 结果

2.1 研究对象

本研究最终纳入精神分裂症33例,幻听组和非幻听组分别为17例和16例,基本临床资料见表1。精神分裂症幻听组和非幻听组在文化程度、性别、病程、首发患者比例、PANSS阴性评分、氯丙嗪等效计量等参量方面差异均无统计学意义(P>0.05),幻听组PANSS总分、PANSS阳性评分、PANSS一般精神评分、P3评分均显著高于非幻听组(均P<0.05)。

表1精神分裂症幻听组和非幻听组的临床资料

Table1Clinicaldatainschizophrenicauditoryhallucinationgroupandnon-auditoryhallucinationgroup

项目非幻听组(n=16)幻听组(n=17) P年龄(岁)23.88±7.5925.29±6.230.560性别(女/男) 5/11 7/100.554利手(右/左)16/017/0-受教育年限(年)12.69±3.2612.18±3.490.667病程(月) 12.25±17.54 19.18±18.120.274吸烟(是/否) 3/13 0/170.103饮酒(是/否) 0/16 1/161.000首发/非首发12/411/60.708PANSS总分 79.56±13.51 96.41±25.61 0.026PANSS阳性评分23.50±3.23 30.18±6.33 0.001PANSS阴性评分21.88±4.89 22.82±10.190.734PANSS一般精神评分15.87±3.81 20.29±7.51 0.043P3评分 2.00±0.89 5.18±0.816.06×10-12氯丙嗪等效计量 275.63±152.05 391.47±212.020.083

PANSS:阳性和阴性症状评分量表

2.2 幻听组与非幻听组VBM组间分析结果

基于两样本t检验的组间比较结果显示,与非幻听组相比,幻听组在左侧缘上回、角回、颞上回、颞中回体积显著降低(GRF校正,P<0.05),未见体积明显增高的脑区(出现显著差异的脑区见图1,激活脑区的体素大小、标准空间坐标、Brodmann分区、T值及P值见表2)。

左上角数字显示为坐标;蓝色示精神分裂症幻听组较非幻听组灰质体积显著减小的脑区,条图上浅蓝-深蓝对应T值从大至小(对应-6至0);红色示精神分裂症幻听组较非幻听组灰质体积显著增加的脑区(结果为阴性),条图上黄-红色对应T值从大至小(对应6至0)图1 幻听组与非幻听组VBM分析灰质体积存在显著差异的脑区Figure 1 Brain regions with significant difference in gray matter volume between auditory hallucination group and non-auditory hallucination group in VBM analysis

表2精神分裂症幻听组与非幻听组VBM分析比较存在显著性差异的脑区

Table2Brainregionswithsignificantdifferencebetweenschizophrenicauditoryhallucinationgroupandnon-auditoryhallucinationgroupinVBManalysis

体素串脑区MNI坐标XYZ体素BATPVBM减低区域左缘上回-59-453261740-4.540.001左角回 -57-573211039-3.910.001左颞上回-64-391948822-3.820.001左颞中回-64-49136521/22-3.530.001

MNI:蒙特利尔神经科学研究所;X,Y,Z:分别表示左右、前后、上下方向上的坐标;BA: Brodmann分区

2.3 组间差异脑区与幻听评分的相关性分析结果

提取在上述分析中幻听组和非幻听组存在显著差异的脑区灰质平均值,与PANSS P3评分进行相关性分析。Pearson相关性检验结果显示,左侧缘上回(BA40)灰质体积与PANSS P3评分存在显著负相关关系(P=0.04),Pearson相关系数为-0.39(见图2)。其他脑区的灰质体积与PANSS P3评分并未发现存在显著的相关关系。

图2 精神分裂症幻听患者左侧缘上回平均灰质体积与幻听评分的相关关系Figure 2 Correlation between average gray matter volume in left supramarginal gyrus and auditory hallucination score in schizophrenia patients with auditory hallucination

3 讨论

本研究应用VBM方法探索精神分裂症幻听患者的脑形态学改变,结果发现与非幻听组相比,幻听组在左侧缘上回、角回、颞上回、颞中回体积显著降低,且左侧缘上回(BA40)灰质体积与PANSS P3评分存在显著负相关关系。这些结果提示,伴有幻听的精神分裂症患者脑灰质结构存在不同程度的损害。

总结近年来与幻听相关的脑结构研究及综述可以发现,无论是以首发还是慢性精神分裂症患者作为研究人群,颞上回尤其是左侧颞上回是报道结果较一致的脑区[4-6]。除大量研究报道的灰质体积减少外,也有研究发现幻听患者较非幻听患者在颞上回皮质厚度变薄[4,6]。此外,一些研究精神分裂症高危人群的报告也显示,高危人群颞上回体积及皮层厚度较正常对照组显著降低[7,8]。动态随访研究也发现,随着患者精神分裂症疾病症状的不断恶化,颞上回平均皮层厚度开始有所下降,而发生精神分裂症疾病转化的高危人群较未发生转化的高危人群在颞上回区域体积显著性减少[9]。此外,组织学研究也发现,精神分裂症幻听患者的颞上回体积降低伴有组织结构异常,包括细胞排列紊乱、神经元密度降低等[10,11]。以上研究均提示,颞上回结构损伤是精神分裂症幻听相关的特异性改变。

除左侧颞上回外,本研究还发现左侧顶下小叶的缘上回/角回(Wernicke’s区)的灰质体积减低,这在其他一些研究中也有提及。刘萍萍等[12]学者的研究结果表明,相对于正常对照组,精神分裂患者组的右侧顶叶灰质体积明显减少,但其结果并未定位于Wernicke’s区。还有学者的VBM研究结果表明,扣带回后部、中央后回、左侧缘上回、双侧颞上回等区域,都是与幻听症状严重程度直接相关的区域[13]。学者Yun等[14]对精神分裂患者的皮层厚度进行了对比研究,研究结论认为,在Wernicke’s区上,幻听组较非幻听组皮层厚度也存在明显减低。

左侧颞上回包含初级和次级听觉皮层,既是听觉中枢,又是声音感知和加工处理的核心区域,它通过丘脑将信息传递到高级皮层区包括语言加工区,这些区域主要包括Broca’s区和Wernicke’s区。颞上回又通过弓状束和Broca’s区及Wernicke’s区相连接。有研究认为左侧大脑半球这些听觉和语言感知区域的容积减低可能导致了内部语言的归因错误和抑制异常,这符合Frith等[15]提出的幻听相关的语言自我监控假说。随后,还有学者针对精神分裂症患者幻听相关的白质改变情况进行了研究。较多基于DTI的研究[16-19]都发现伴有幻听患者较非幻听患者弓状束存在明显的FA值减低,且白质纤维束的完整性受损与幻听评分有直接关联。这些结果证实颞上回和Broca’s区及Wernicke’s区之间的白质纤维连接异常,这种白质结构连接异常可能累及语言和听觉网络功能异常。而基于静息态的大量功能连接研究也进一步证实幻听症状和这些区域的功能连接减低有关[20-22]。这些研究不仅发现听觉处理、内在语言产生和感知相关脑区的结构改变,同时还存在脑区之间的连接异常和脑功能的改变,患者感知觉整合的失败与这些异常密不可分,导致患者无法区分外部的声音还是大脑内部的声音,从而导致幻听的出现。

本研究也存在一定的局限性:首先,本研究仅基于VBM对幻听和非幻听患者的脑灰质体积差异进行了比较,并未关注脑表面(如皮层厚度、折叠度)等形态学参量的变化,在未来的研究中值得进一步进行综合分析;其次,本次研究样本量仍然较小,未能进一步探讨幻听不同状态、亚型与脑结构异常变化之间的内在关联,后续研究仍需在扩大样本量的基础上继续进一步研究和探索。

综上所述,本研究基于脑形态学的分析显示伴有幻听的精神分裂症患者在左侧缘上回、角回、颞上回、颞中回灰质体积显著降低,且幻听症状严重程度与左侧缘上回体积存在负相关关系,提示存在幻听相关的脑灰质结构的特异性损害,可能与语言感知、听觉处理以及内源性语言产生和识别等功能异常相关。