清热解毒汤治疗血热型寻常型银屑病及对Th17轴的影响

李红，李珺莹，吉彬，赵俊芳，张峻岭，赵艳霞

（天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，发病机制尚未完全阐明，以往研究表明该病是一种多基因遗传模式的复查疾病，与免疫、感染、内分泌、神经精神、环境等诸多因素有关[1]。Th17细胞是近年来新发现的T细胞亚群，特征性的分泌白细胞介素（IL）-17，而IL-23对IL-17的分泌有促进作用。Th17细胞在银屑病发病中有重要作用[2]，有研究表明银屑病患者的皮肤组织中IL-17的表达量明显升高[3]。

祖国医学称银屑病为“白疕”，《外科证治全书》白疕记载：“皮肤燥痒，起如疹疥而色白，搔之屑起，渐至肢体枯燥坼裂，血出痛楚。”银屑病的辨证归纳分3型[4]：血热型、血燥型和血瘀型，分别用清热法，养血法和活血法进行辨证论治[5]。中药清热解毒汤是我院20多年来治疗血热型银屑病患者的中坚方剂，疗效显著，但其治疗银屑病的具体机制有待进一步研究。笔者应用清热解毒汤治疗血热型寻常型银屑病30例，对治疗前后的患者血清中IL-17和IL-23水平进行检测，以银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）评分为疗效判定标准，探讨清热解毒汤治疗血热型银屑病的机制，为临床治疗银屑病提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年11月—2014年10月在本院皮肤科门诊就诊的寻常型银屑病患者60例。纳入标准：①符合寻常型银屑病的诊断标准[1]；②符合国家中医药管理局的《中医病证诊断疗效标准》中“白疕”的中医辨证中血热型银屑病的诊断[4]，证候特点为皮损鲜红，新出皮疹不断增多或迅速扩大，瘙痒较重，可伴有心烦易怒，咽部充血，口干，小便黄，大便干。舌质红或绛，脉弦滑或数；③年龄18～60岁；④PASI评分≤20.0分的轻中度患者。

排除标准：①年龄＜18岁或＞60岁者；②妊娠或哺乳期妇女；③过敏体质者；④合并有心脑血管疾病、肝肾造血系统疾病及先天性疾病者；⑤4周内曾接受过糖皮质激素、免疫抑制剂、维A酸类及PUVA/UVB治疗者；⑥2周内曾使用外用制剂局部治疗者。

治疗组共30例，其中男18例、女12例，年龄18～60岁，平均（36.4±10.0）岁，病程 1个月～20年，平均（5.73±3.78）年；PASI评分 4.5～20.0 分，平均（14.5±2.4）分。对照组30例，其中男15例，女15例，年龄 18～60岁，平均（34.2±12.7）岁，2 组患者性别年龄差异无统计学意义。另30例健康对照者来源于天津市中医药研究院附属医院体检中心健康体检者。本研究通过了医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法 治疗组患者内服清热解毒汤（本院协定制剂牛皮癣1号，津药制字Z 20070033号，组分：土茯苓、生地、元参、大青叶、板蓝根、黄芩、金银花、连翘、红花、槐花、丹皮、当归、麦冬、甘草），6 g/次，2次/d，同时外用维A酸哈西奈德乳膏（院内制剂津药制字H20070266号），2次/d，疗程4周。对照组患者仅外用维A酸哈西奈德乳膏，2次/d，疗程4周。治疗前后银屑病患者病情严重程度按照PASI评分法评分。治疗前、治疗4周末检查患者血、尿常规，肝肾功能。

1.3 ELISA法检测血清IL-17、IL-23 分别采集患者治疗前后及健康对照组晨起空腹EDTA抗凝外周静脉血5 mL，以3 000转/min离心15 min后取血清置于-70℃备用。人IL-17 ELISA试剂盒购自Biosource公司，人IL-23 ELISA试剂盒购自Bender Med Systems公司，实验步骤严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 疗效判定标准 采用PASI评分对治疗前后银屑病患者进行疗效判定。疗效指数（%）=（治疗前PASI评分-治疗后PASI评分）/治疗前PASI评分×100%。治愈：疗效指数≥90%；显效：疗效指数60%～89%；好转：疗效指数30%～59%；无效：疗效指数＜30%，总有效率（%）=（治愈例数+显效例数）/总病例数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0软件包进行分析，定性资料用卡方检验，定量资料符合正态分布用t检验，不符合正态分布用秩和检验，相关性用Pearson相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.2 临床疗效分析 经过4周清热解毒汤口服治疗，患者的临床症状和体征均有明显改善，其中治疗组共30例，痊愈5例，显效19例，好转5例，无效1例，总有效率达80.00%。对照组共30例，痊愈1例，显效8例，好转14例，无效7例，总有效率30.00%，治疗组与对照组比较临床疗效差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 治疗组和对照组治疗有效率比较 例

2.3 治疗前后PASI评分比较 清热解毒汤治疗后患者 PASI评分（3.80±1.47），较治疗前（14.54±2.37）明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 清热解毒汤治疗前后血清中IL-17、IL-23浓度及PASI变化 （±s）

表2 清热解毒汤治疗前后血清中IL-17、IL-23浓度及PASI变化 （±s）

时间 IL-17（pg/mL） IL-23（pg/mL） PASI治疗前 75.28±20.03 567.69±186.28 14.54±2.37治疗后 31.57±8.26 196.23±64.57 3.80±1.47

2.3 患者组与健康对照组IL-17、IL-23水平比较60例银屑病患者外周血IL-17表达水平明显高于对照组（P＜0.05；t=2.20）；IL-23表达水平明显高于对照组（P＜0.05；t=2.652），差异有统计学意义，见表 3。

表3 银屑病患者与正常人血清IL-17、IL-23水平对比 （±s，pg/mL）

表3 银屑病患者与正常人血清IL-17、IL-23水平对比 （±s，pg/mL）

组别 n IL-17 IL-23健康对照 30 20.16±7.35 185.32±62.25银屑病患者 60 75.28±20.03 567.69±186.28

2.4 治疗前后IL-17和IL-23水平比较 清热解毒汤治疗后患者IL-17、IL-23水平较治疗前均明显下降（均P＜0.05；tIL-17=2.431，tIL-23=2.732），见表 2。

2.5 IL-17和IL-23水平与PASI评分的相关性分析 30例患者治疗前、治疗后的血清IL-17和IL-23水平与疾病严重程度之间均呈正相关，见表4。

表4 治疗组患者IL-17、IL-23水平与PASI评分相关性分析

2.6 不良反应 治疗过程中，有3例治疗组患者出现轻度腹泻，无需停止治疗。治疗前后2组患者血常规及肝、肾功能检查均未见异常。

3 讨论

银屑病常见、多发、易反复，角质形成细胞异常增生和炎症细胞浸润是其显著的病理特征。Th17细胞为一种新型CD4+T淋巴细胞亚群，Th17细胞异常激活后释放大量的IL-17、肿瘤坏死因子（TNF）-α等细胞因子，刺激角质形成细胞、内皮细胞过度增殖，形成显著增厚的表皮，Th17细胞对银屑病的发生发展具有重要的促炎作用[6-7]。IL-23由抗原呈递细胞分泌，主要是活化的树突状细胞分泌产生，其受体在Th1、Th2及调节性T细胞无表达，仅在Th17细胞中表达，IL-23有促进Th17增殖及维持作用。IL-17可以直接作用于角质形成细胞，也可与TNF-α、干扰素（IFN）-γ、IL-22协同作用诱导角质细胞表达促进炎症的细胞因子、趋化因子和抗菌肽[8-9]。IL-17也能够作用于非角质形成细胞，尤其是真皮层的成纤维细胞来促进炎性细胞的浸润，招募表达IL-17的γδT细胞，形成一个正反馈，调节加重银屑病的发生[10-11]。

清热解毒汤（牛皮癣1号）是天津市中医药研究院附属医院（原天津市长征医院）的奠基人边天羽院长创建的治疗血热型银屑病的协定处方，具有清热解毒、养阴活血之功效，成为治疗血热毒热证银屑病的经典方剂。清热解毒汤由土茯苓、生地、元参、大青叶、板蓝根、黄芩、金银花、连翘、红花、槐花、丹皮、当归、麦冬、甘草多味药物组成，其中土茯苓清热利湿；生地、元参清热凉血滋阴；大青叶、板蓝根、黄芩、金银花、连翘、槐花清热解毒；丹皮、当归、麦冬凉血活血滋阴，综合全方有清热解毒、凉血活血、益气养阴之功效。

本研究应用清热解毒汤治疗血热型寻常型银屑病收到了良好的临床疗效，治疗后PASI评分均明显下降，有效率达80.0%，除少数患者轻度一过性腹泻外，无明显不良反应，患者应用4周后，肝肾功能均正常。本研究提示清热解毒汤治疗血热型寻常型银屑病安全而有效，值得临床推广。

本研究结果显示：血热型银屑病患者外周血中细胞因子IL-17、IL-23显著高于健康对照组，且与疾病严重程度呈正相关。清热解毒汤治疗后，患者血清中细胞因子IL-17、IL-23以及PASI评分均明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义。另外血热型银屑病患者的皮损严重程度与IL-17、IL-23之间存在正相关关系，本研究结果提示了清热解毒汤治疗血热型银屑病的可能机制，即通过抑制IL-17和IL-23细胞因子的表达来调节IL-23/Th17/IL-17免疫应答通路，从而达到治疗疾病的目的。本研究初步揭示了中医清热解毒凉血治疗银屑病的免疫学机理，为中医辨证论治银屑病研究提供了新的思路。