慢性瘙痒分类及发病机制研究进展

周可，尹跃平，张国毅

（中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所，江苏 南京210042）

瘙痒（Pruritus）为一种激发搔抓欲望，令人不愉快的主观感觉，是许多皮肤病和系统疾病的主要症状之一。瘙痒被描述为“急性”（持续6周）或“慢性”（持续6周或更长）[1]。2004年在挪威对40 888例成年人进行调查显示，急性瘙痒（＜6周）的患病率为8.4%。2013年13个欧洲国家皮肤病门诊评估4 994例患者皮肤状况，皮肤病患者的瘙痒患病率为54.4%[2]。2007年国际瘙痒研究论坛（IFSI）上提出一种新的分类方法。该分类方法分为两部分，第一部分根据瘙痒的起源及临床表现先分为3组，第1组为原发性皮肤炎性疾病瘙痒，第2组为正常皮肤及无炎性皮肤疾病瘙痒，第3组为慢性继发皮损瘙痒，见表1；第二部分是根据引起瘙痒潜在疾病分类，包括皮肤病，系统性疾病（包括妊娠和药物引起瘙痒），神经系统疾病，精神系统疾病，混合类疾病（不止一种疾病原因引起瘙痒）以及其他暂时无法分类的一些疾病，见表2。慢性瘙痒患者的临床分类方法分为两步，第一步，根据患者的临床图片和病史分组，第二步根据组织学、实验室和影像学等检查，对患者进行分类。如果找不到合适的类别，则将患者分为“混合”或“其他”。随着国际瘙痒论坛对慢性瘙痒的初步分类进一步的修订，在2016年Ständer[1]再一次将瘙痒根据病因分类，强调IFSI建立了一个国际公认的标准化分类系统，不仅有助于澄清术语和定义，而且还有助于协调全球瘙痒的命名。

笔者就此分类方法将近些年有关慢性瘙痒发病机制新进展综述如下。

表1 根据瘙痒的起源及临床表现分组

表2 根据引起瘙痒潜在疾病分类

1 与皮肤病相关瘙痒

皮肤科就诊患者多以“瘙痒”为首要主诉，目前皮肤瘙痒发病机制尚不明确，但在个别炎症性皮肤疾病如特应性皮炎，银屑病瘙痒有一些新的进展。

1.1 银屑病瘙痒 根据美国一项涉及17 000例银屑病患者的问卷调查显示，有79%的受访者提出瘙痒是第2个最常见的症状[2]。但研究发现银屑病患者皮损面积及严重程度指数（PASI）评分与瘙痒程度无明显相关，情绪压力、物理锻炼导致出汗过多，温度过高，超重可能是银屑病瘙痒及恶化的一个重要因素[3]。多种神经肽及其受体在银屑病皮损中的表达、分布和分泌，包括P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、生长抑素、β-内啡肽、血管活性肠肽（VIP）或垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）已经被证实在银屑病患者皮损中表达及分布发生变化，随后这些物质表现出多种免疫调节特性，比如活化树突状细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，刺激角质形成细胞增殖，使皮肤肥大细胞脱颗粒，刺激血管生成和调节内皮细胞上黏附分子的表达。Amatya等[4]发现银屑病患者皮肤瘙痒强度与SP阳性的神经纤维数和神经激肽-2受体免疫反应细胞数量显著相关。Taneda等[5]发现半指素-3A semaphorin-3A（即1个轴突导向分子，可以抑制感觉神经C纤维神经突起生长）在真皮表达水平下降，作者认为银屑病皮损中半指素-3A的下调与NGF的上调相一致，可能是表皮C-纤维过度神经支配的触发因素，这一现象与瘙痒有关。临床实验中，在一项随机对照试验中发现TrkA抑制剂CT327对银屑病瘙痒有疗效，在该亚组中发现银屑病皮损面积及程度有显著改善，进一步证实NGF高亲和力受体的作用[6]。NGF诱导的银屑病神经支配密度增加可能降低瘙痒刺激的阈值。据此Krzyzanowska等[7]观察到感觉阈值与银屑病中的瘙痒严重程度负相关。Komiya等[8]发现伴有瘙痒的银屑病患者肽酶DPPIV血清中酶活性显著增加，SP作为瘙痒和DPPIV酶底物的神经递质，截短型SP血清中显著增加。在1个由SP诱导体内瘙痒模型小鼠使用DPPIV抑制剂后搔抓行为下降。并且DPPIV基因敲除小鼠表现出经SP诱导的搔抓行为显著减少，而在DPPIV过表达小鼠中发现SP诱导搔抓行为显著增加。

Taneda等[5]发现在瘙痒银屑病患者中表皮κ-阿片受体表达下降，而μ-阿片受体的表达保持不变。值得注意的是，对κ-阿片受体表达减少也伴随着其激动剂强啡肽A表达降低，因此认为κ-阿片和μ-阿片受体通路激活的不平衡可促进皮肤瘙痒。Kupczyk等[9]发现皮肤瘙痒的强度与μ-阿片受体的表达呈负相关。

Nigam等[10]观察到GABA阳性和GABAA受体阳性的炎性细胞的数量与瘙痒强度显著相关。GABA可能因此调节各种免疫细胞的活性，并且可能刺激其分泌其他介质，例如白细胞介素（IL）-2或IL-31。Czarnecka等[11]研究发现 IL-31、IL-17 在银屑病瘙痒症中没有观察到与瘙痒程度任何显著关系。

1.2 特应性皮炎瘙痒 AD患者瘙痒是多种因素相互作用的结果。虽然确切的发病机制尚不清楚，但最近的研究表明，在AD中表皮过度神经支配，几种瘙痒外周介质的增加，以及瘙痒的中枢机制参与[12]。AD患者表皮神经纤维密度增加，并发现AD患者血浆中NGF升高以及AD表皮中检测到半指素-3A的减少。在AD中也观察到感觉神经纤维的激活阈值的下降，增加感觉神经的兴奋性，使得AD患者对一些非瘙痒刺激也表现出瘙痒敏感[13]。在AD患者遭受的瘙痒可以仅因为温度升高引起，Murota等[14]发现1个可能的参与热源性瘙痒作用的因子artemin，是神经胶质细胞源性神经营养因子相关的家族配体。发现在小鼠皮内注射artemin增加外周神经纤维的数量，这表明artemin可能导致痒觉异化。

在小鼠背根神经节中至少发现了两种不同类型的有关瘙痒神经元，即组胺依赖型和组胺无关型，其间存在大量的重叠。依赖组胺瘙痒机制是以瞬时受体电位通道蛋白（TRP）V1也称辣椒素受体，作为直接下游靶点。而在非依赖组胺瘙痒机制中，有些致痒原（如氯喹）使用瞬时TRPA1作为下游靶点，而有些则与TRPV1和TRPA1均无关。这也解释了临床上抗组胺治疗对于特应性皮炎的瘙痒是有限的[15]。在最近一项研究中发现IL-31没有引起即刻瘙痒反应，而在人体中诱导了迟发的瘙痒，表明IL-31可能通过影响角质形成细胞的间接机制发挥致痒作用[16]。Shiratori等[17]发现信号转导和转录激活因子（STAT）3在脊髓节背角星形胶质细胞中被激活，与瘙痒区相对应，星形细胞STAT 3的条件性破坏可以缓解慢性瘙痒。此外，由星形胶质细胞以STAT 3依赖的方式产生的脂钙蛋白-2作为瘙痒的关键放大物，从而为治疗慢性瘙痒提供了以前未被认识的靶点，调节中枢神经系统的药物可能对减少瘙痒有很好的效果。

2 系统疾病伴随瘙痒

在有些系统性疾病伴随严重瘙痒，患者在治疗本病的同时也需要对瘙痒予以对症治疗，对于一些系统性疾病发生瘙痒的机制研究近几年有一些新的进展。

2.1 肾源性瘙痒 最新的流行病学数据表明，大约40%的终末期肾病患者经历中度至重度瘙痒，尿毒症瘙痒（UP）对临床有重大影响，与生活质量差、睡眠受损、抑郁和死亡率增加密切相关[2]。Akishi等[18]发现CKD-AP患者表皮深层的Ca浓度和细胞外Ca浓度明显升高。作者推测在细胞外Ca增加导致的神经纤维C局部微环境的改变从而引起。同时发现CKD-AP患者棘突层的总钙浓度低于无瘙痒的患者。CKD-AP患者的棘层表皮白蛋白表达强度明显弱于无瘙痒患者，发现皮肤瘙痒患者深部表皮细胞Ca浓度较高的一个原因是表皮中白蛋白水平较低，展望可以通过阻断Ca通道或调节Ca浓度梯度的治疗办法缓解瘙痒。在一项多国参加随机对照试验中，以120 mg/次，2次/d给药的κ-阿片激动剂纳福芬（Nalfurafine）在降低中度和重度尿毒症性瘙痒症的血液透析患者中的瘙痒强度方面是安全和有效的[19]。内源性大麻素EC有两种受体：CNR1和CNR2，这两种受体都有与内源性和外源大麻素相互作用的配体。有研究发现CNR1基因多态性与UP的存在无明显相关[20]。Ko等[21]研究发现具有瘙痒症状的肾病患者血清IL-31水平更高，IL-31可能在肾源性瘙痒的病理生理学上起着重要的作用。

2.2 肝胆源性瘙痒 肝源性瘙痒分为外周性瘙痒和中枢性瘙痒，在外周性瘙痒的机制研究中，发现胆汁淤积是引起瘙痒的主要原因，胆盐在体外诱导肥大细胞脱颗粒，这可能导致胆汁淤积患者的瘙痒。胆汁淤积患者内源性阿片肽水平升高。然而，这些机制不能完全解释瘙痒的发病机制。溶血磷脂酸（LPA）是胆汁淤积症患者一种特异性神经递质，由溶血磷脂酰胆碱（LPC）通过自身趋化素（ATX）生成的，LPA和ATX在胆汁淤积症患者中明显升高，提示LPA和ATX可能是潜在的治疗靶点[22]。通过对中枢性瘙痒机制研究发现，μ-阿片受体系统参与肝源性瘙痒。在用乙炔雌二醇诱导的大鼠胆汁淤积模型中，κ-受体激动剂强啡肽和一氧化氮（NO）的表达水平下降[23]。

2.3 副肿瘤相关瘙痒 与恶性肿瘤相关的瘙痒可分为两大类：局部癌变引起的瘙痒和副肿瘤性瘙痒。副肿瘤性瘙痒是在恶性肿瘤自然进展过程中发生瘙痒，这种瘙痒不是由肿瘤性大规模侵袭或压迫引起的，并在实体瘤切除术后消退[24]。Fett等[25]队列观察研究5年中8 743例无皮肤病变的慢性瘙痒患者，与未患有慢性瘙痒的对照受试者进行比较，发现没有伴随皮肤变化的慢性瘙痒增加了随后血液学或胆管恶性肿瘤的总体风险。因此提出不伴随皮肤变化的顽固性瘙痒可与临床体征和症状综合评判是否应进行额外的恶性肿瘤筛查。Johannesdottir等[26]23年期间对12 813例被诊断出患有瘙痒症的患者进行随访，记录首次癌症诊断，计算恶性肿瘤发展与一般人群的标准化发病率比（SIRS），并计算1年的绝对癌症风险，发现总体癌症发病率不高，但男性比女性更常见并且血液学和各种实体肿瘤的发生率都比普通人群高。总的来说，在随访的前3个月癌症风险最高，此后迅速下降，癌症诊断的1年绝对风险为1.6%。

最近发现与健康对照受试者相比，皮肤T细胞淋巴瘤CTCL患者血清IL-31水平升高[27]。但Cedeno等[28]研究小组却提出CTCL早期发生的瘙痒与血清中IL-31水平无明显相关，研究人员推测这些矛盾的发现可能是由不同的机制来协调的，在早期和晚期CTCL中产生IL-31。早期CTCL以Th1产生的细胞因子为主，而IL-31主要由晚期疾病的Th2淋巴细胞产生。IL-31的两种不同途径的产生可能有助于解释其在晚期CTCL中与瘙痒的关系，而与早期疾病中的瘙痒无关。

3 精神源性瘙痒

精神源性瘙痒是一种精神疾病，被认为是在正常皮肤上搔抓的一种过度冲动。这种自我造成的无端的行为经常会导致奇怪外观和重复的皮肤溃疡和侵蚀。精神源性瘙痒通常是由中枢神经机制通过内源性阿片肽来调节，因为神经性疾病引起的瘙痒对外周通路的抑制不容易产生反应。进一步的支持可以通过使用阿片拮抗剂来缓解瘙痒。这可能是由于μ和κ阿片类系统通路之间的不平衡引起了精神瘙痒。压力可以通过几种机制来增强人们对瘙痒的感觉，它能促进血液动力学相关的变化，增加血液流量，改变体温，并诱发出汗，但也能促进外周释放组胺、血管活性神经肽和炎症介质[29]。近年来，慢性瘙痒成像研究的进展再次证实了皮肤和精神之间错综复杂的联系。对“传染性瘙痒”现象的脑成像研究发现，脑岛和基底神经节在发出瘙痒刺激的视觉刺激时，会产生一种重要的功能耦合。此外，过度活跃的边缘系统，特别是前扣带皮质，被认为是调节情绪和认知活动的重要因素，可能是人们潜在的搔抓欲望的线索[30]。Mu等[31]通过动物实验发现脊髓臂旁核PBN是痒觉信息处理环路中的关键节点，通过胃泌素释放肽受体介导（GRPR）引发搔抓行为，并推测PBN在灵长类动物中接受来自脊髓的密集投射，因此也可能在人类瘙痒过程中起关键作用。

4 药源性瘙痒

药物引起瘙痒通常被定义为单纯由药物引起，无原发性皮损的瘙痒。由于瘙痒搔抓后发生的继发性皮疹使其与一些伴随原发性皮肤疾病较难鉴别，但通常药源性瘙痒还伴有药物引起肝源性及肾源性损伤。有一些已确定的药物如阿片类药物、抗疟药、羟乙基淀粉（HES），和有针对性的抗癌药物能引起瘙痒而无皮损。而其他报道的可能引起无皮损瘙痒的药物有：ACEI类降压药，抗心律失常药物，生物碱类药物，抗焦虑药，抗生素，抗凝药，抗痛风药，抗结核药，儿茶酚胺类药物，钙离子拮抗剂和靶向抗癌药物等。药物性瘙痒分为急性和慢性瘙痒（＞6周）。阿片类药物、抗疟药、和5-羟色胺再吸收抑制剂药物诱导急性瘙痒。药源性瘙痒的发病机制尚不完全清楚。假设的机制包括免疫Ⅰ型和Ⅳ型过敏反应；胆汁淤积；肝毒性；光敏和光毒性；增加致痒原如组胺、5-羟色胺、释放和神经肽；增强药理作用；酶的诱导；皮肤的干燥；神经元周围一些物质的沉积；神经系统的改变等。在过去的几年中，肿瘤靶向治疗药物引起的瘙痒报道逐年增加，显著的皮肤相关的不良事件（DAE），包括痤疮样皮疹、皮肤干燥、手足综合征、甲沟炎、皮肤瘙痒。瘙痒可能独立发生的或是常伴有皮肤干燥和痤疮样皮疹。在这些新药中，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，如西妥昔单抗、埃洛替尼和帕尼图马，通常都会引起瘙痒。据报道，表皮生长因子受体抑制剂以及其他靶向抗肿瘤药物有抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4单克隆抗体、雷帕霉素抑制剂、RAF激酶抑制剂、bcr-abl抑制剂、EGFR-her 2抑制剂和CD20单克隆抗体都有引起瘙痒的风险，一项系统回顾性分析研究已经证明，接受抗肿瘤药物治疗的患者出现瘙痒的风险增加，全等级瘙痒的总发病率是17.4%。由于缺乏明显的皮肤病变，对药物性瘙痒的诊断极为困难，在已知引起瘙痒而没有皮肤损伤的药物被给予的情况下，可根据经验进行怀疑，但即使某一药物被怀疑是瘙痒的原因，也没有可靠的方法来证明其除了停药后的阳性结果和可疑药物的再激发。药物性瘙痒的治疗原则是识别出药物即停药便可解决瘙痒，除了一些慢性瘙痒。另一方面，停药不是治疗瘙痒的选择。积极对症止痒治疗避免抗癌药物的剂量减少和中止导致预后不佳，因此短期系统性激素应用也应被视为对症治疗[32]。

瘙痒是皮肤科医生在日常工作诊疗中经常面对的一大难题，根据患者的症状结合患者病史综合分析导致患者瘙痒的可能病因，甚至可以根据瘙痒症状判断患者病情，从而制定检查及治疗方案。但随着研究的深入，越来越多的研究结果显示引起瘙痒发病机制涉及外周系统和中枢系统因素综合存在，也给今后针对瘙痒的治疗带来进一步研究的空间。