不同目标导向治疗对脓毒症低灌注患者脑氧代谢和S100β蛋白的影响

黄义洲，吴卞梁，刘月，袁林芳，耿晓娟，赵文静*

(1徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室，徐州221004；2徐州医科大学附属医院重症医学科，徐州 221000)

脓毒症(sepsis)是机体对感染反应失调而导致威胁生命的器官功能障碍，其发病率和病死率都很高[1]。脓毒症患者发生低灌注大脑微循环障碍所致脑氧供需失衡是脓毒症脑损伤的主要原因之一，脓毒症低灌注不仅导致脑氧代谢失衡，还会增加脓毒症患者的致残率和长期认知功能障碍的发生率[2]。早期目标导向液体治疗(early goal-directed fluid therapy,EGDT)是治疗脓毒症的重要方法，其通过预设的生理目标值来指导静脉补液和血管活性药物使用，以尽快恢复器官组织的有效灌注和氧供需平衡[3,4]。目前临床上关于不同目标导向液体复苏治疗对脓毒症低灌注患者脑氧代谢和S100β蛋白的影响尚未见报道。本研究拟通过监测脓毒症低灌注患者在两种不同的目标导向治疗前后的脑氧代谢和S100β蛋白浓度等指标的变化，以探讨不同目标导向治疗对脓毒症患者发生低灌注时脑氧代谢和S100β蛋白的影响，为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取徐州医科大学附属医院2017年5月至2018年8月重症监护室(intensive care unit，ICU)收治的需要机械通气治疗的脓毒症所致低灌注患者60例作为研究对象，其中男性37例，女性23例。纳入标准：(1)年龄≥18岁，性别不限；(2)参照2016年脓毒症3.0的定义和2016年拯救脓毒症运动指南诊断脓毒症；(3)低灌注定义：虽经初始液体冲击治疗但仍存在持续性低血压[平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)<65 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]，或者血乳酸值≥4 mmol/L。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)脑血管意外、颅脑损伤、肝性昏迷等其他原因导致的神志不清；(3)合并其他类型的休克；(4)急性心肌梗死、妊娠、疾病终末期、大面积烧伤、张口极度困难、心律失常、心功能Ⅲ级以上；(5)脓毒症低灌注发生时间>24 h；(6)未签署知情同意书。入选患者采用随机数表法1∶1随机分为改良早期目标导向治疗组(modified early goal-directed therapy group，M组)和标准治疗组(standard therapy group，S组)，每组各30例。本研究已通过医院伦理委员会批准(XYFY2018-KL020-01)，所有患者或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

所有纳入研究的60例患者均行桡动脉穿刺置管和颈内静脉穿刺置管术，床旁监护仪持续动态监测患者的心率、MAP、脉搏氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)、中心静脉压(central venous pressure,CVP),机械通气参数设置：通气方式为容量控制模式，潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率12～15次/min，吸呼比1∶2；予以相同的镇静、镇痛药物，使RASS评分在-1～-2分之间,局部脑氧饱和度监测仪(EGOS-600A,中国苏州)持续监测患者的局部脑氧饱和度(regional oxygen saturation,rSO2)，M组患者桡动脉置管接FloTrac/Vigileo心输出量系统(MHM1E，中国上海)，动态监测患者的每博变异度(stroke volume variation,SVV)。

改良早期目标导向治疗组补液方法：入组后按2016年拯救脓毒症国际治疗指南早期液体复苏结合FloTrac/Vigileo系统监测SVV来治疗。在复苏治疗的前6 h内达到以下目标：SVV≤13%、MAP≥65 mmHg、乳酸清除率>10%或者乳酸值<2.0 mmol/L。具体措施如下。在复苏的第1个3 h输注晶体液≥30 ml/kg，并不断反复评估血流动力学状态，随后根据SVV来评估患者对容量负荷试验的反应性和耐受性。补液复苏治疗过程中，若SVV>13%,则考虑容量耐受性良好，继续快速输注晶体液；若出现SVV≤13%，则控制液体复苏输注速度，然后根据维持SVV≤13%所需生理需要量调整输液速度。评估MAP：若 MAP<65 mmHg，则静脉泵入去甲肾上腺素，并联合调整输液速度，维持 SVV≤13%及调整药物剂量，维持MAP≥65 mmHg。评估乳酸清除率和乳酸值：乳酸清除率<10%或者乳酸值≥2.0 mmol/L，则给予多巴酚丁胺泵入，每隔1 h复查乳酸值，计算乳酸清除率。若乳酸清除率≥10%或者乳酸值<2.0 mmol/L，则复苏达标。

标准治疗组液体治疗方法：参考文献[15]，复苏的前6 h，以收缩压(systolic blood pressure,SBP)≥100 mmHg和休克指数(shock index,SI)<0.8为导向输液治疗。具体措施如下。复苏第1个小时的前20 min内给予500～1 000 ml首量晶体液，1 h内的首次液体总量为2 L,然后评估SBP和SI。若SBP≥100 mmHg,则之后维持静脉输注晶体液250～500 ml/h；若SBP≤100 mmHg或者SI≥0.8, 评估液体是否足量：如果足量，则给予去甲肾上腺素，使SBP≥100 mmHg；如果液体量不足，则重复第1个小时的液体治疗，使SBP≥100 mmHg，然后维持静脉输注晶体液250～500 ml/h。评估患者循环系统是否出现低灌注，若患者仍是低灌注，则重复上述步骤，直到不再出现低灌注。之后每1 h评估1次患者灌注情况，监测液体是否过量，复查血乳酸值。

2组患者若血红蛋白(hemoglobin,Hb)<70 g/L，则输注红细胞悬液，维持Hb≥70 g/L。根据脓毒症和脓毒性休克诊疗指南和本科室常规的诊疗规范，对患者进行抗感染治疗和相应器官功能支持。

1.3 指标检测

分别于复苏前(T1)、复苏后6 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)采集动脉血和颈内静脉血样标本，行血气分析，记录急性生理与慢性健康状况评分系统 Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)评分、pH值、动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)、rSO2、动脉血氧饱和度(arterial pressure saturation,SaO2)、乳酸值，颈内静脉血氧分压(jugular venous oxygen pressure、PjvO2)、颈内静脉血氧饱和度(jugular venous oxygen saturation,SjvO2),并根据Fick公式计算出动脉和颈内静脉血氧含量差(arteriovenous blood oxygen content difference,Da-jvO2)、脑氧摄取率(cerebral extraction rate of oxygen,CERO2)。Fick公式：CaO2=Hb×1.36×SaO2+0.003l×PaO2；CjvO2=Hbx 1.36×SjvO2+0.0031×PjVO2；Da-jvO2=CaO2-CjvO2；CERO2=(CaO2-CjvO2)÷CaO2×100%。

同时，记录患者48 h内复苏液体量、血管活性药物使用情况、ICU停留的时间、住院时间、心脑血管不良事件发生率、住院期间死亡率。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

2组患者性别、年龄、体质量指数、纳入研究时补液量，APACHEⅡ评分、查尔森合并症指数、原发感染部位等差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2 脑氧代谢指标和S100β蛋白浓度比较

与T1时比较，2组患者T2-T4时rSO2、SjvO2均升高，Da-jvO2、CERO2、S100β均降低(P<0.05)；与S组比较，M组T2时rSO2升高、S100β降低(P<0.05)，T3-T4时SjvO2升高，Da-jvO2、CERO2降低(P<0.05；表2)。

2.3 血流动力学指标、乳酸值和APACHEⅡ评分比较

与T1时比较，2组患者T2-T4时MAP、CVP 均升高，HR、乳酸、APACHEⅡ均降低(P<0.05)；M组T2时CVP值低于S组(P<0.05)，其余指标与S组同时间点比较，差异无统计学意义(P>0.05；表3)。

2.4 补液量和血管活性药物使用比较

与S组比较，M组在T2时补液量减少，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者各时间点血管活性药物使用的比例比较，差异无统计学意义(P>0.05；图1)。

2.5 ICU停留时间、心脑血管不良事件发生率、住院时间、住院期间死亡率比较

2组患者ICU停留时间、心脑血管不良事件发生率、住院时间、住院期间死亡率的比较，差异无统计学意义(P>0.05；表4)。

3 讨 论

2016年拯救脓毒症运动国际治疗指南中不再把CVP和SjvO2作为液体复苏的靶目标，建议用动态指标预测容量反应性、用乳酸水平作为评估脓毒症患者组织低灌注的指标来指导复苏[5]。FloTrac/Vigileo监测系统通过传感器FloTrac收集患者外周动脉血压的波形，结合患者身高、体质量、体表面积等信息，即可计算出心输出量、心指数、SVV等指标，是一种动态监测血流动力学的技术[6]。Angappan等[7]的研究表明，在接受机械通气的脓毒症患者中预测容量反应性，SVV相比于传统的容量反应性指标CVP更有优势，而且与CI增加的相关性更好。因此本研究M组采用FloTrac/Vigileo系统监测SSV作为治疗的靶目标之一，SVV可以动态评估患者容量反应性， 准确地指导补液治疗。结果显示M组在

表1 2组患者基线资料比较

M: modified early goal-directed therapy; S: standard therapy; BMI: body mass index; APACHEⅡ: acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ.

表22组患者不同时间点脑氧代谢指标和S100β蛋白浓度的比较

Table 2 Comparison of cerebral oxygen metabolism indices and S100β protein levels at different time points between two groups

ItemGroupT1T2T3T4rSO2(%) M56.4±2.166.7±2.6∗#65.8±2.8∗66.4±2.1∗S56.1±3.063.4±1.8∗64.4±2.2∗66.0±2.9∗SjvO2 (%)M54.7±2.265.0±2.9∗68.5±2.5∗#71.3±2.3∗#S54.6±2.263.7±2.2∗65.7±1.2∗68.0±2.6∗Da-jvO2 (ml/L)M64.5±4.354.1±4.4∗51.8±3.8∗#44.5±2.6∗#S65.0±4.155.2±3.4∗54.3±2.6∗48.3±3.9∗CERO2(%)M41.6±2.634.6±2.8∗31.7±2.2∗#27.6±1.6∗#S41.9±2.435.3±2.2∗33.2±1.4∗33.0±2.5∗S100β(μg/L)M0.52±0.070.29±0.04∗#0.22±0.03∗0.11±0.02∗S0.53±0.060.34±0.04∗0.23±0.03∗0.12±0.02∗

M:modified early goal-directed therapy; S: standard therapy; rSO2: regional oxygen saturation; SjvO2: jugular venous oxygen saturation; Da-jvO2: arteriovenous blood oxygen content difference; CERO2: cerebral extraction rate of oxygen; T1: pre-resuscitation; T2: the first 6 hours of resuscitation; T3: 24 h of resuscitation; T4: 48 h of resuscitation. Compared with T1,*P<0.05; compared with group S,#P<0.05.

表32组患者不同时间点血流动力学指标、乳酸值和APACHEⅡ评分的比较

Table 3 Comparison of hemodynamic parameters, serum lactate levels, APACHEⅡ scores at different time points between two groups

Item GroupT1T2T3T4MAP(mmHg)M54.9±4.269.1±5.9∗76.4±7.7∗78.6±7.5∗S53.3±5.467.9±6.0∗76.1±5.3∗79.3±9.4∗CVP(cmH2O)M5.6±1.18.5±1.0∗#8.9±0.7∗8.9±1.0∗S 5.8±1.210.0±1.3∗9.7±1.2∗9.5±1.5∗HR(beats/min)M120±14100±11∗94±10∗88±10∗S 118±1599±11∗91±10∗87±11∗Lactate(mmol/L)M 6.2±1.94.4±1.4∗3.0±1.1∗2.4±0.4∗S6.7±2.04.5±2.0∗2.8±1.0∗2.4±1.4∗APACHEⅡ(score)M24.1±2.418.8±3.0∗18.1±2.9∗17.1±2.0∗S23.3±3.318.5±3.3∗18.6±4.7∗17.5±3.4∗

M:modified early goal-directed therapy; S: standard therapy; MAP: mean arterial pressure; CVP: central venous pressure: HR: heart rate; APACHE Ⅱ: acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ; T1: pre-resuscitation; T2: the first 6 hours of resuscitation; T3: 24 h of resuscitation; T4: 48 h of resuscitation. Compared with T1,*P<0.05; compared with group S,#P<0.05, 1 mmHg=0.133 kPa.

图1 2组患者不同时间点补液量和血管活性药物使用的比较

Figure 1 Comprison of volume of intravenous fluid and rate of received vasopressor at different time points between two groups (n=30)Compared with group S,*P<0.05.

M:modified early goal-directed therapy; S: standard therapy; ICU: intensive care unit; rate of adverse event: incidence rate of adverse cardiac and cerebral vascular events.

在复苏6 h(T2)时CVP低于S组、补液量少于S组，提示SVV可更有效预测患者容量反应性，优化脓毒症低灌注患者的补液，有效避免液体过负荷。

脓毒症低灌注引起脑功能障碍的原因之一是脑微循环障碍所致脑缺血缺氧，微循环障碍打破脑氧供需的平衡，出现脑氧代谢紊乱，从而导致脑损伤[8]。rSO2是利用近红外光谱技术连续无创监测脑组织的氧饱和度，是监测脑缺血缺氧的敏感性指标[9,10]。在液体复苏治疗脓毒症低灌注患者过程中，连续监测rSO2可以快速间接了解脑组织灌注的状况，及时作出相应的处理。本研究结果显示，相比于S组，M组T2时rSO2升高，说明改良早期目标导向治疗策略在液体复苏早期改善脑组织有效灌注的作用优于标准治疗。SjvO2是大脑氧供需平衡的重要指标，Da-jvO2和CERO2则是反映脑血流和氧代谢匹配关系的指标，SjvO2下降，Da-jvO2和CERO2增加，表明脑氧代谢增加，脑处于相对缺血缺氧的状态[11]。本研究结果显示，2组患者在治疗前SjvO2处于较低水平，而Da-jvO2和CERO2则处于较高水平，提示2组患者治疗前存在脑氧代谢失衡，经过液体复苏后，与S组相比，M组在T3-T4时SjvO2升高，Da-jvO2和CERO2降低，说明M组患者在 T3-T4时处于更好的脑氧代谢平衡状态。

血清S100β蛋白是颅脑损伤的生物标志物，主要用于脑外伤、脑卒中和缺氧缺血性脑病的诊断[12,13]。Yao等[14]的研究表明，血清S100β蛋白是一种比神经元特异性烯醇化酶更好地用于脓毒症相关性脑功能障碍的诊断、并确定其预后的生物标志物。本研究结果显示2组患者治疗前血清S100β蛋白浓度均超过病理诊断的临界值0.5 μg/L，提示2组脓毒症低灌注患者在液体复苏治疗前存在一定的脑组织损伤，在T2时，M组S100β蛋白浓度显著低于S组，而在T3-T4时，2组患者血清S100β蛋白浓度比较均无统计学差异，提示改良早期目标导向治疗以SVV和乳酸清除率为导向，可以敏感地预测容量反应性和更有效地指导静脉补液治疗，纠正器官组织低灌注，在复苏早期更能起到脑保护的作用。

本研究上述结果均提示改良EGDT在优化患者脑氧代谢平衡和改善脑灌注上更具有优势，但是在ICU停留的时间、心脑血管不良事件发生率、住院时间、住院期间死亡率与标准治疗组比较均无统计学差异，这与Yealy等[15]的部分研究结果是一致的。

本研究有一定局限性：(1)2组患者在ICU停留时间、心脑血管不良事件发生率、住院时间、住院期间死亡率比较上差异无统计学意义，可能与本研究的样本量少及观察时间较短有关系；(2)本试验没有进行出院后更长时间的随访以比较两种目标导向液体治疗方法对脓毒症患者远期预后的影响；(3)由于M组采用FloTrac/Vigileo系统监测SSV，故本研究仅局限于行机械通气的脓毒症患者。

综上所述，基于SVV和乳酸清除率的改良EGDT可更加敏感地预测液体治疗过程中的容量反应性，优化脓毒症低灌注患者的静脉补液，有效避免不合理的液体负荷导致的组织水肿，因此能更好地维持脓毒症低灌注患者的脑氧代谢平衡，并在液体复苏早期改善脑灌注和减轻脑损伤方面更具有优势，具有一定的临床价值。