血小板生长因子、白介素-17在肺纤维化诊断及预后的价值

徐林 罗义华 李霞

肺纤维化是一种多种病因引起的肺部弥漫性炎性疾病，患者以呼吸困难、肺功能异常为主要临床表现。肺间质纤维化发生机制十分复杂，可以肯定其与复杂的细胞因子协同作用、炎症级联作用、免疫损伤协同作用有关[1]。血小板生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）是一种重要的血管损伤标志物，白介素-17（interleukin-17，IL-17）是重要的炎症反应标志物，有关于肺纤维化与这2种因子的相关研究并不多，但从现有的研究来看，肺纤维化普遍伴有微炎症、慢性炎症以及血管损伤，从而导致PDGF、IL-17水平变化[2]。本次研究以2017年6月至2018年1月，达州市中西医结合医院呼吸内科收治的肺纤维化患者94例、健康成人50例分别入组，分析其在肺纤维化诊断、预后预测中的价值，为临床提供相关参考依据。

1 资料及方法

1.1 一般资料

2017年6 月至2018年1月，达州市中西医结合医院呼吸内科收治的肺纤维化患者94例，纳入病例组，其中男45例、女49例，年龄（51.4±11.4）岁。纳入标准：①参照2015年《特发性肺纤维化诊治循证指南》、《内科学》制定的标准确诊[1，3]；②无其他可能系统重大原发疾病，如慢性心力衰竭；③尚未服用拮抗血小板的药物；④近1个月无重大疾病病史、创伤史；⑤知情同意。排除标准：①临终期、危重症；②预计生存时间不超过4周，无法完成研究；③需要转院治疗。退出标准：①误漏诊；②转院；④出现严重的合并症发作或创伤疾病，如急性阑尾炎、跌倒引起的骨折。另选择同期健康志愿者50名，纳入健康组，其中男25例、女25例，年龄（52.0±12.4）岁。纳入标准：①体检健康；②知情同意。排除标准：①有重大疾病病史；②正在用药。退出标准：①误漏诊；②晕针等原因未能完成采样。本研究经院伦理委员会批准。

1.2 方法

健康组、病例组均在入院时，采集肘部静脉血5 mL，1 h内送检，采用酶联免疫吸附法检测PDGF、IL-17水平。IL-17检测应用上海丰寿生物科技有限公司提供的试剂盒（规格96T/48T，货号 952017031456），PDGF（规格 96T/48T，货号YYB1056）由美国R&D公司生产，均严格按照说明书操作。

病例组常规化痰止咳等对症治疗，吸氧、营养支持等支持治疗，早期肺康复，靶向治疗，同时中西医结合治疗，4周后，根据疗效分组，将显效患者纳入显效组、其余对象纳入对照组，对比治疗前、4周后2组对象的PDGF、IL-17以及变化值。病例组同时在治疗前、4周后，进行检查评分，将PDGF、IL-17与CT值进行相关性分析。

1.3 疗效评价[3]

①显效：症状明显改善，活动能力增强，咳、痰、喘症状基本消失，且高分辨CT上肺间质病变减轻，下降≥20%；②稳定：症状改善，活动能力有所提高，咳、痰、喘症状明显缓解，不影响生活，高分辨CT肺间质病变积分无明显改变，变动幅度-9%～9%；③无效：症状明显加重，特异性呼吸困难、咳嗽加重，HRCT病变积分上升10%，或出现蜂窝肺、肺动脉高压征象。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行统计学处理，血清PDGF、IL-17指标水平以及肺部CT评分服从正态分布，采用均数±标准差（）表示，病例组与健康组组间对比、显效组与对照组组间比较比较均采用t检验，显效组治疗前后组内对比、对照组治疗前后组内对比、病例组治疗前后组内对比采用配对t检验，相关性分析采用Spearman相关性分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 指标水平

病例组入院时、4周后PDGF、IL-17均高于健康组，差异有统计学意义（t=25.64、17.35、18.40、11.18，P=0.000、0.000、0.000，均＜0.05），见表1。

表1 病例组与对照组的PDGF、IL-17水平对比（±s）Table 1 Comparison of PDGF，IL-17 levels between observation group and control group（± s）

表1 病例组与对照组的PDGF、IL-17水平对比（±s）Table 1 Comparison of PDGF，IL-17 levels between observation group and control group（± s）

分组病例组（n=94） 治疗前4周后健康组（n=50）PDGF（pg/mL）913.42±185.2 543.4±132.5 215.6±115.9 IL-17（pg/mL）48.45±11.32 35.23±12.41 20.35±3.44

2.2 疗效分组的指标水平

4周后，显效组45例、对照组49例。显效组治疗前、4周后的PDGF、IL-17均低于对照组，指标下降幅度高于对照组，差异有统计学意义（t=7.42、23.51、4.66、5.20、10.05、6.81，P=0.000、0.000、0.001、0.000、0.000、0.000，均＜0.05），见表2。

2.3 相关性分析

治疗前、4周后，PDGF、IL-17与肺部CT评分存在正相关性（P＜0.05），PDGF、IL-17下降幅度与肺部CT评分下降幅度存在正相关性（P＜0.05），见表3。

表2 显效组与对照组治疗前、4周的指标变化对比（±s）Table 2 Comparison of the changes of indexes between the effective group and the control group in 4 weeks before treatment（± s）

表2 显效组与对照组治疗前、4周的指标变化对比（±s）Table 2 Comparison of the changes of indexes between the effective group and the control group in 4 weeks before treatment（± s）

组别n显效组45对照组49指标PDGF IL-17 PDGF IL-17治疗前845.92±78.16 45.98±4.03 975.41±94.52 50.72±7.86 4周后435.46±102.5 31.17±5.62 642.53±147.31 38.96±10.43下降幅度（%）48.52±13.51 32.21±12.56 34.13±14.18 23.19±14.59

表3 PDGF、IL-17与肺部CT评分相关性分析Table 3 PDGF，IL-17 and pulmonary CT score correlation analysis

3 讨论

PDGF、IL-17均与组织损伤、上皮损害、间质细胞损伤、炎症损伤关系密切，病情越重、病程越长，PDGF、IL-17指标水平越高[4]。本次研究显示，无论是入院时，还是出院时病例组肺间质纤维化的患者PDGF、IL-17明显高于健康组（P＜0.05），与其他文献报道的结果相似，即肺纤维化患者PDGF、IL-17水平更高。不同文献报道肺间质纤维化患者的PDGF、IL-17水平也存在差异，PDGF在300～1 500 pg/mL不等，IL-17在25～80 pg/mL[5-6]，与本次研究结果相近。需要注意，白细胞介素是一类细胞因子，往往半衰期较短，如IL-16的半衰期仅为2 h，本组对象1 h内送检，可减少偏差，PDGF半衰期极短，送检延迟会导致PDGF下降。本研究中检测的血液中的PDGF、IL-17，符合前文提出的血液中PDGF、IL-17变化特征，再次证实血液中PDGF、IL-17可作为肺间质纤维化诊断依据。在今后，有必要开展肺泡灌洗液中的PDGF、IL-17指标分析，以进一步分析疾病严重程度、肺纤维化发展阶段、急性发作与肺泡PDGF、IL-17水平的关系。

前文提到，不同研究中肺纤维化PDGF、IL-17水平存在显著的差异，这实际上反映了患者严重程度、肺纤维化发展阶段、急性发作特征。因此，理论上PDGF、IL-17可作为疾病阶段的判断依据，分析急性发作是否得到控制，从而评价疗效。类似的研究较多，有文献报道肺纤维化显效率可达60%以上，治疗后PDGF、IL-17较急性期显著下降，降幅可在20%～60%[6-7]。目前并无关于不同疗效治疗前后PDGF、IL-17基础水平对比研究。但PDGF、IL-17与疾病严重程度有关，指标越低，提示患者的病情可能越轻，严重并发症发生风险较低，转归相对容易。反之，若治疗前PDGF、IL-17越高，则提示病情可能越重，肺纤维化越严重，病程更长，转归越困难。

本次研究显示，本组肺纤维化对象4周后显效组45例，不足50%，略低于其他文献报道的60%以上，这可能与本次研究的对象纳入时间较短、并非严格的治疗循证研究、治疗方法较为常规有关。从PDGF、IL-17指标变化来看，显效对象治疗前后PDGF、IL-1均低于对照组（P＜0.05），提示治疗前指标越低、治疗期间降幅越高，则获得显效的可能性更高。也证实PDGF、IL-17可以作为疗效预测的指标，实际上反映了PDGF、IL-17与疾病严重程度、急性发作之间的相关性，与其它文献分析结果相似[8]。

目前尚无有关于PDGF、IL-17与肺部CT评分相关性分析，现有的研究主要探讨PDGF、IL-17与CRP等其他指标的相关性，且一般为中高强度的相关性（r＞0.5）[8]。本次研究显示，治疗前、4 周后，PDGF、IL-17以及肺部CT评分以及降幅存在正相关性（P＜0.05），再次验证了肺部CT评分指标与疾病严重程度、疗效之间的关系，提示该指标可反映患者的疾病严重程度，同时该指标变化可反映肺纤维化的控制情况。从相关系数来看，IL-17与肺部CT评分存在相关性似乎相对更高（r=0.476、0.575、0.496），相关性相对更弱，低于这2项指标与其他血液标志物之间的相关性。

可能原因为：①在肺纤维化相关的细胞因子网络中，PDGF、IL-17与某一项细胞因子网络往往存在密切的链条关系。如IL-17是炎症的启动因素，与肺间质损伤引起的细胞损伤、微炎症关系密切，作用的途径更少，与CRP关系更为密切[9]。近年来，动物研究也证实，通过阻断IL-17作用可减轻肺纤维化[10-11]。而CT一定程度上反映了肺纤维化长期作用所致肺损伤的情况，不容易受到急性发作影响，而PDGF、IL-17容易受到急性细胞损伤影响，相关性被明显削弱。②PDGF与血小板破坏、巨噬细胞激活、炎症细胞浸润、受损内皮细胞等均存在相关性，关联的生理病理机制更为复杂，不仅与肺内间质损伤有关，还与合并原发病、缺氧引起的损伤以及微循环障碍所致的血小板功能变化等因素有关[12-13]。与此同时，PDGF可促胶原的产生与沉积，但这种作用是可逆转的，临床上许多药物均可通过调节PDGF发挥抗纤维化作用，这一点也会影响PDGF与肺纤维化的相关性，从而导致相关性下降[14-15]。

因此，不推荐PDGF、IL-17作为肺纤维化所致的永久性损伤的一线分析指标，若需评估肺损伤，应在积极治疗患者并进入稳定期后，此时PDGF、IL-17可能更能反映患者肺纤维化所致的肺损伤情况。

综上所述，PDGF、IL-17可作为肺纤维化辅助诊断指标，还可预测疗效，评估治疗效果。