代谢综合征对行根治术前列腺癌患者预后的影响

曾明坤 刘玲 张晓梅 马涛

前列腺癌是威胁男性健康的主要生殖系统恶性肿瘤，在全球范围内发病率为9.7%，而发达国家可达15.3%，我国前列腺癌发病率虽低于欧洲国家，但近年来随着人口老龄化及生活方式的改变也呈逐年上升的趋势[1]。既往研究表明，前列腺癌发生及发展除与年龄、种族及家族遗传史等固定因素相关外，肥胖、久坐、糖尿病、高血压及高营养摄入等诸多不确定因素也被证实与其相关[2-3]。超重、糖尿病、高血压等均为代谢综合征的重要组分，既往关于代谢综合症与前列腺癌发生的相关性研究较多，但其在癌症侵袭性及预后方面的影响还有待大样本的验证[4-5]。本研究以根治性前列腺切除术患者作为研究对象，分析代谢综合症与肿瘤侵袭性及术后复发之间的关系，旨在为前列腺癌治疗及预后评估提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月至2016年12月于凉山彝族自治州西昌市人民医院行根治性前列腺切除术的92例前列腺癌患者纳入研究，纳入标准：参考中华医学会泌尿外科学会前列腺癌诊断指南[6]，经病理检查确诊；临床资料完整；对本研究知情且签署同意书。排除标准：合并其他恶性肿瘤；因抗雄或去势治疗等情况导致肿瘤病理情况无法评估者；合并急、慢性肝肾功能障碍患者；有前列腺癌家族史者。

1.2 方法

临床资料收集：收集所有患者的体质量指数（body mass index，BMI）、空腹血糖、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-L）等一般生化指标及前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）等实验室指标。按照患者是否合并代谢综合征将患者分为前列腺癌合并代谢综合征（metabolic syndrome，MS）组（60例）及单纯前列腺癌组（32例）。代谢综合征诊断标准参考《中国成人血脂异常防治指南》[7]修订的组分量化标准：腹型肥胖腰围≥90 cm；空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L；血压≥130/85 mmHg；TG≥1.7 mmol/L；HDL-L≤1.04 mmol/L，符合以上项目中3项或以上者可确诊为代谢综合征。其中前列腺癌合并MS组患者年龄范围49～78岁，平均年龄（58.62±8.94）岁；单纯前列腺癌患者年龄范围48～80岁，平均年龄（57.64±10.22）岁，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

根据手术情况及病理诊断报告进行患者病理T分期（pathological staging，pT），根据肿瘤是否存在前列腺外浸润分为肿瘤前列腺外浸润期组（pT3～pT4期）及局限组（pT1～T2期）；根据 Gleason评分[8]分为低危组（Gleason评分＜8分）及高危组（Gleason评分≥8分）。

随访调查：对患者进行随访，随访以门诊随访及电话随访为主，第一年每3个月随访一次，之后每半年随访一次，连续随访3次未能取得联系则为失访，随访日期截止至2018年3月，随访内容为血清PSA水平，连续2次PSA水平≥0.2 μg/mL为生化复发[9]，生化复发时间为接受根治术日期至随访发现生化复发的时间间隔。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0进行数据的整理与统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，MS对前列腺癌临床病理因素的影响采用Logistic多因素回归分析，患者术后生化复发采用Kaplan-Meier法及多因素Cox比例风险模型分析，检验水准α=0.05，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较

2组患者空腹血糖、BMI、HDL-C、PSA、Gleason评分、病理分期及切缘阳性比例等方面差异显著（P＜0.05），详见表1。

2.2 MS对前列腺癌患者前列腺外浸润及Gleason评分≥8分的Logistic回归分析

经多因素Logistic回归分析矫正年龄、术前PSA水平、病理分期等因素后，合并MS的患者肿瘤前列腺外浸润的风险为非MS患者的2.314倍；合并MS的患者Gleason评分≥8分的风险是非MS患者的1.849倍，详见表2。

2.3 生存曲线分析

本研究最短随访时间为16个月，最长随访时间为61个月。采用Kaplan-Meier法构建生存曲线，经检验，前列腺合并MS组无生化复发生存时间显著短于单纯前列腺组（P＜0.05），见图1。

表1 2组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between 2 groups of patients

表2 MS与前列腺癌患者前列腺外浸润及Gleason评分≥8分的Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of extra-prostatic extracorporeal infiltration and Gleason score≥8 in patients with MS and prostate cancer

2.4 影响患者生化复发的Cox生存多因素分析

将各因素纳入Cox风险比例模型多因素分析显示，有无合并MS、Gleason评分、病理分期及切缘阳性为前列腺癌患者根治术后生化复发的影响因素（P＜0.05）；合并MS的患者根治术后生化复发风险为非MS患者的1.23倍，见表3。

3 讨论

MS是以中心性肥胖、糖尿病或糖调节功能损伤、胰岛素抵抗、血脂异常及高血压等为共同病理生理基础，多种代谢疾病合并出现的临床症候群[10]。部分学者认为MS为前列腺癌的新病因，但关于其与前列腺侵袭性及预后的相关研究仍存在一定争议[11-12]。

图1 采用Kaplan-Meier法分析2组患者生化复发情况Figure 1 Kaplan-Meier analysis of biochemical recurrence in the 2 groups of patients

表3 影响患者生化复发的Cox多因素分析Table 3 Coxmultivariate analysis of patients with biochemical recurrence

本研究结果显示，合并及不合并MS的患者在术前PSA水平、病理Gleason评分、病理分期及切缘阳性率等方面具有明显差异。分析MS与诸多前列腺癌临床资料的关系，其中PSA为临床筛查前列腺癌的主要指标，其水平在一定程度上反映患者的病情进展程度，合并MS的患者PSA＜20 ng/mL的比例多于不合并MS的患者，提示MS可能与血清PSA水平相关，也证实MS与前列腺癌进展程度的相关性；Gleason评分、病理分期及切缘阳性率也可一定程度反映肿瘤侵袭的程度，合并MS的患者具有更高的Gleason评分、病理分期及切缘阳性率，提示合并MS的患者肿瘤恶性程度更高，推测MS的发生可能可加速前列腺肿瘤的进展，使得合并MS的患者具有更高的恶性程度。既往关于前列腺癌侵袭性与MS的相关性研究结果不尽相同，de Nunzio等人[13]对195例前列腺癌患者进行研究发现，合并MS患者较非MS患者Gleason评分明显升高；郭耀川等人[14]证实代谢综合征与肿瘤前列腺外浸润及Gleason评分＞8显著相关；但一项来自韩国的210例前列腺癌横断面调查中，MS与前列腺癌的病理分期及Gleason分级均无明显相关[15]。本研究与前者结果类似，另外，本研究中多因素Logistic回归也进一步证实MS对前列腺癌侵袭性的影响，进一步证实MS是前列腺癌进展的危险因素，结合前人关于MS与前列腺癌分子机制研究，推测可能与MS中多种交叉关联的代谢激素通路的相互作用有关，如糖尿病患者胰岛素样生长因子升高、肥胖患者瘦素、白细胞介素、脂联素水平异常等。

根治性前列腺癌术后生化复发受诸多因素的影响，目前临床证实影响因素主要有血清PSA水平、临床分期、Gleason评分、切缘状态、手术方法等，这些因素相互影响，共同作用决定患者的预后[16-17]。MS作为一种与前列腺癌发生发展相关的合并征，可能也与患者预后存在一定相关性。本研究生存分析结果提示合并MS的前列腺癌患者具有更短的生化复发时间，提示MS可能可在一定程度上提高根治术后生化复发率，降低患者预后。结合前人研究，分析MS与前列腺癌生化复发的关系，一方面，合并MS的前列腺癌患者肿瘤恶性程度更高，侵犯周围组织更多，术后肿瘤细胞极易再次复发；另一方面，合并MS的患者在根治术后机体也处于激素分泌失衡、炎性浸润状态中，长期的机体改变也可在一定程度上刺激肿瘤的生化复发。翟明慧等人[18]研究证实T分期≥T2、Gleason评分≥7分、治疗前PSA≥10 ng/mL及肥胖的前列腺癌患者生化复发风险较高。本研究与其研究结果类似，但本研究对MS不同组分对患者预后的研究仍存在一定限制，后期可进一步针对单一组分进行分析、总结。

综上，MS与前列腺癌发展相关，是影响根治性前列腺癌患者术后生化复发的危险因素。