以右美托咪定为基础的早期目标导向镇静对脓毒症患者的效果*

王桥生， 张娟， 李小涛， 彭良善， 苏华， 罗琼， 谭一清， 符晖△

南华大学附属第一医院 1重症医学科， 2麻醉科(湖南衡阳 421001)

脓毒症是宿主对感染反应调节紊乱而导致的威胁生命的器官功能不全[1-2]，是患者入住ICU的首要病因之一。感染激活机体炎症反应通路，释放大量炎症介质，导致细胞功能障碍和器官功能不全，以及主要脏器之间相互作用在脓毒症发展过程中扮演重要作用[3]。镇静可调节炎症反应、调节代谢、保护器官功能，其已成为脓毒症患者治疗的一个重要组成部分。不适当的深镇静明显增加危重症患者ICU停留时间、机械通气时间、谵妄发生率，并增加危重症患者病死率，相比深镇静，合理的浅镇静可减少深镇静所带来上述副作用，亦减少过度镇静治疗[4-5]。右美托咪定是ICU常用的镇静药之一，具有抗炎和器官保护作用。Shehabi等[6]研究发现，以右美托咪定为基础的早期目标导向镇静(early goal-directed sedation，EGDS)可最小化苯二氮类及丙泊酚的使用，增加患者舒适性，并不增加患者机械通气时间、ICU停留时间及病死率，是安全可行的。但其是否可减轻脓毒症患者机体炎症反应、减少谵妄发生率及改善患者预后，目前研究甚少。本研究通过单中心前瞻性队列研究，探索以右美托咪定为基础的EGDS对脓毒症相关谵妄(sepsis associated delirium，SAD)发生、机体炎症介质及预后的影响，为临床对脓毒症患者选择合适的镇静治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为单中心前瞻性队列研究，收集2017年6月1日至12月31日期间南华大学附属第一医院中心ICU脓毒症患者为研究对象。共纳入101例患者，其中非右美组59例，右美组42例。两组年龄、性别构成、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、感染源构成和尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)等差异无统计学意义(P>0.05)，基线资料具有均衡可比性，见表1。

1.2 入选标准及排除标准 入选标准：(1)符合脓毒症3.0诊断标准[1]，入住ICU时CAM-ICU筛查阴性；(2)18岁≤年龄≤80岁；(3)入住ICU前24 h未使用镇痛镇静药物。排除标准：(1)既往存在神经疾病患者及神经功能缺损患者；(2)休克患者经复苏及使用升血管活性药后收缩压仍<90 mmHg或平均动脉压较基础血压下降40 mmHg以上；(3)妊娠或哺乳期；(4)重度急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、重症颅脑损伤等不适合浅镇静治疗；(5)急性重症肝炎或严重肝疾病(Child-Pugh分级 C级)；(6)下列心脏疾患：左心室射血量<30%，心率<50次/min；Ⅱ～Ⅲ度心脏传导阻滞。剔除标准：入组后观察时间不足72 h的患者。

表1 两组脓毒症患者一般资料

*M(P25,P75)

1.3 镇静方案及分组 右美组实施以右美托咪定为基础的EGDS方案，入ICU 后6 h内实施该方案；而非右美组实施以丙泊酚为基础镇静方案。两组患者均在瑞芬太尼镇痛基础上开展镇静治疗，镇静目标为RASS评分为-2～+1分。右美组患者先予右美托咪定0.2～0.7 μg/(kg·h)的速率经静脉微量泵输注，然后以0.0～0.7 μg/(kg·h)的速率维持镇静目标，如RASS评分≥+2分，右美组以丙泊酚进行补救治疗维持镇静目标，输注速率为0.5～4 mg/(kg·h)；非右美组先予丙泊酚1～3 mg/kg负荷剂量缓慢静脉推注，然后予0.5～4 mg/(kg·h)的输注速率维持镇静目标。两组患者在入ICU后12 h内达到镇静目标。达到镇静目标后，逐渐减量至最低有效剂量泵入维持，直至停用。两组镇静时间不少于24 h。

1.4 镇痛镇静评估及监测 不能语言表达患者采用CPOT量表进行疼痛评估，目标分值为≤3分，清醒能用语言表达患者采用数字疼痛评估法，目标分值为0分，疼痛评估每4 h进行1次。镇静评估采用RASS评估，每4 h进行1次，目标分值为-2分～+1分。

1.5 数据收集 收集入ICU时患者年龄、性别、APACHE-Ⅱ评分、SOFA评分、感染部位、血清BUN、血清Cr、ALT、TB、DB等。收集入ICU时、入ICU 24 h、第3天、第7天患者降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、神经特异化稀醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)，CAM-ICU法评估上述时间点谵妄发生情况。记录患者ICU停留时间及随访28 d内患者生存情况。

2 结果

2.1 两组患者谵妄发生率情况 非右美组和右美组脓毒症患者入ICU 24 h、第3天及第7天谵妄发生率分别为54.2%、40.7%、39.9%和33.3%、19.0%、14.3%。上述各观察时间点右美组谵妄发生率均低于非右美组，差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。

2.2 两组患者相关炎症介质及脑损伤标志物NSE变化趋势 经两因素重复测量方差分析结果显示，两组患者PCT、CRP、IL-6及NSE随时间分别呈下降趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。因时间与分组因素存在交互效应，单因素分析显示，同非右美组相比，右美组各时间PCT差异无统计学意义(P>0.05)；在入ICU 24 h、第3天和第7天，右美组CRP、IL-6均有显著下降，差异有统计学意义(P<0.05);右美组NSE在上述观察时间点均低于非右美组，但第7天两组差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

*同非右美组相比P<0.05

项目非右美组(n=59)右美组(n=42)PCT(μg/L) 入ICU时24.09±4.6424.41±5.76 24 h23.52±4.3623.19±5.19 第3天19.55±4.2716.52±3.78 第7天 8.06±2.05 6.92±1.80CRP(mg/L) 入ICU时139.42±15.07140.98±14.53 24 h135.64±14.6196.80±10.63∗ 第3天129.47±11.1889.76±8.85∗ 第7天88.67±8.0066.53±6.46∗NSE(ng/mL) 入ICU时165.75±29.63164.59±29.46 24 h150.99±22.31105.02±17.65∗ 第3天104.35±16.61 76.55±12.75∗ 第7天 50.78±14.5223.40±7.54∗IL-6(pg/mL) 入ICU时17.19±1.4817.12±1.45 24 h26.79±1.9716.85±1.29∗ 第3天20.27±1.8514.47±1.41∗ 第7天16.22±1.3412.69±1.17

*与非右美组比较P<0.05

2.3 两组脓毒症患者ICU停留时间及28 d生存率比较 非右美组和右美组脓毒症ICU停留时间分别为(7.2±2.7)d和(5.9±3.1)d，右美组患者ICU停留时间较非右美组缩短，差异有统计学意义(t=2.259，P=0.026)。随访28 d发现，非右美组死亡21例，存活38例，28 d死亡率为35.6%；右美组死亡11例，存活31例，28 d死亡率为26.2%。虽然右美组死亡率低于非右美组，但Kaplan-Meier法生存曲线分析显示两组28 d存活率差异无统计学意义(2=1.330，P=0.249)。见图2。

3 讨论

脓毒症及脓毒症性休克类似于多发性创伤、急性心肌梗死、脑卒中，是危及患者生命的四大病因之一。SAD是脓毒症累及中枢神经系统的表现，也是ICU患者谵妄发生的重要原因之一。研究报道，SAD 发病率高达70%[1]，而Zauner等[7]报道脓毒症患者并发脑功能异常的比例更是高达 84%。其不但可导致患者认知功能障碍，而且可显著增加危重患者病死率。本研究结果显示以右美托咪定为基础的EDGS方案可减少入ICU后24 h、第3天及第7天谵妄发生率，且该研究方案纳入的患者，入ICU时未并发谵妄，从而更有效地说明了以右美托咪定为基础的EDGS对预防SAD发生的有效性。有研究显示针对年龄≥65岁的老年非心脏术后患者，相比空白组患者，术后预防性使用低剂量[0.1 μg/(kg·h)]右美托咪定可显著地减少谵妄发生率[8]。在一项右美托咪定与劳拉西泮的临床研究中，作者发现，相比非脓毒症机械通气患者，右美托咪定可显著地增加脓毒症机械通气患者无谵妄时间和无机械通气时间[9]。与本研究结果相似。在本研究中，我们同时检测了临床常用的炎症介质指标CRP和IL-6，同非右美组相比，在患者入ICU后24 h、第3天及第7天，右美组CRP和IL-6均显著减少，提示以右美托咪定为基础的EGDS方案可减轻机体炎症反应。并且，本研究结果显示，相比非右美组，右美组脑损伤标记物NSE亦显著降低。SAD发生的重要机制是SAD 实质是全身炎症反应在中枢神经系统的局部表现[10]。炎症介质在 SAD的发生、发展过程中起重要的作用[11-12]。脓毒症时机体产生大量细胞因子和炎症介质，如 IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及细胞黏附分子等，同时脑内星形胶质细胞和小胶质细胞亦可产生TNF-α、IL-1β、IL-6 等细胞因子，导致脑损伤。全身炎症反应可通过炎症介质干扰神经细胞信号传导和转录激活蛋白途径，影响脑组织正常功能[13]。Taninguchi等[14]动物研究发现右美托咪定可减少内毒素引起的休克大鼠的血浆炎症因子水平和降低病死率。另有研究表明，右美托咪定能抑制脂多糖导致的活化的小神经胶质细胞的炎症反应[15]。与丙泊酚相比，静脉持续输注右美托咪定可以降低肠梗阻术后脓毒症患者血浆中TNF-α、IL-1和IL-6水平[16]，与本研究结果相似。由此可说明，在本研究中，使用以右美托咪定为基础的EGDS后，及时使用右美托咪定并及早达到镇静目标，对减轻脓毒症患者机体全身炎症反应，并间接减轻中枢脑损伤，发挥了重要作用。在一项探讨血清NSE、中枢神经特异蛋白(S100β)、IL-6在脓毒症相关性脑病中的诊断价值的研究中，作者发现血清S100β对脓毒症相关脑病的诊断价值较少，NSE和IL-6联合检测有利于脓毒症相关脑病的诊断[17]。本研究，我们发现在入ICU后24 h、第3天和第7天，右美组上述观察时间点IL-6和NSE分别较非右美组降低，相应谵妄发生率均有下降。提示以右美托咪定为基础的EGDS可减轻机体全身炎症反应，减轻脓毒症脑损伤，预防谵妄发生。

图2两组脓毒症患者28 d生存曲线

另外，本研究显示，非右美组和右美组患者ICU停留时间分别为(7.2±2.7)d和(5.9±3.1)d，差异有统计学意义。有研究发现，心脏术后患者使用右美托咪定镇静，同使用吗啡和咪达唑仑镇静相比，可显著缩短ICU停留时间[18]，和本研究结果类似。在本研究，我们随访两组脓毒症患者28 d死亡率分别35.6%和26.2%，右美组病死率较非右美组降低，但28 d生存分析显示两组差异无统计学意义(P=0.249)。提示以右美托咪定为基础的EGDS可缩短脓毒症患者的病程，在一定程度上可改善预后。关于右美托咪定对病死率的影响，目前相关实验研究和临床研究结果亦不一致。动物研究发现，右美托咪定可降低内毒素血症大鼠的病死率[19]。但临床研究结果相反，2017年JAMA发表的一项多中心临床随机对照研究发现，相比非右美托咪定镇静，右美托咪定镇静组达到良好镇静效果的患者比例明显高于对丙泊酚和咪达唑仑组，但右美托咪定镇静并未改善机械通气患者28 d死亡率和增加无机械通气时间，还需要进一步研究证实[20]。至于动物研究和临床研究发现右美托咪定对死亡率影响不一致原因，可能与动物研究干扰因素少，而临床研究受患者在人群分布、疾病构成、病情不同阶段等一系列复杂干扰因素影响，结果可靠性还需要进一步规范的临床对队研究证实。

总之，从本研究，我们认为以右美托咪定为基础的EGDS可减轻脓毒症患者机体炎症反应，减少谵妄发生率，缩短ICU停留时间。具有一定的临床借鉴意义。